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Journal Club: Tramadol y tapentadol.
TRAMADOL
Tramadol fue sintetizado en 1962 y comercializado posteriormente en 1977 en Alemania por Grünenthal GmbH Stolberg. Es uno de los analgésicos más prescritos globalmente y desde su aparición ha sido aprobado en más de 100 países.
Mecanismo de acción
Es un opioide sintético estructuralmente relacionado a morfina y codeína. Se administra como una mezcla racémica de dos enantiómeros: (+)-tramadol y (-)-tramadol cada uno con una actividad biológica bien definida. Su efecto en el control del dolor se obtiene mediante varios mecanismos de acción, los cuales son los siguientes:
- Agonismo mu débil
- Inhibición de la recaptura de serotonina
- Inhibición de la recaptura de norepinefrina
Se estima que sus propiedades analgésicas derivan aproximadamente un 25% por el efecto opioide y el 75% restante es otorgado a su recaptura de aminas. Posee diversas presentaciones desde gotas y tabletas de liberación inmediata o prolongada hasta solución inyectable para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea.
Farmacocinética
Su biodisponibilidad oral corresponde a un 68% en respuesta al fenómeno de primer paso (20-30%). Se ha observado un incremento en la absorción de hasta el 17% después de una comida rica en grasas. Se une a proteínas plasmáticas en un 20% y es rápidamente distribuido en todo el cuerpo por su alta afinidad tisular. Tiene una vida media de eliminación de 5-6 horas. Su eliminación renal corresponde a un 30% por vía renal y menor al 1% biliar.
Farmacodinámia
Las vías metabólicas del tramadol corresponden principalmente a reacciones de fase I (N- y O- desmetilación y en menor grado reacciones de fase II (glucoronidación y sulfatación principalmente).
Reacciones de fase I: Las vías enzimáticas son las del citocromo P-450; CYP-2D6, CYP-3A4 y CYP-2B6. CYP-2D6 es responsable de la formación del principal metabolito activo M1 (O-desmetil-tramadol). (+)-M1 representa la molécula con más afinidad al receptor opioide con una afinidad hasta 700 veces mayor en comparación con el fármaco original. Durante las reacciones de esta fase se producen 5 metabolitos (M1-M5)
Reacciones de fase II: Corresponden a la vía de las glucoroniltransferasas (UGT); UGT-1A8 y UGT-2B7. Los sustratos principales en esta fase son los metabolitos M1 a M5 ya que sufren reacciones de glucoronidación, sulfatación e hidroxilación.
Polimorfismos del CYP-2D6 y fenotipos asociados
Anteriormente se mencionó la importancia de la vía CYP-2D6 en la producción del principal metabolito activo M1. Un estudio demostró que tramadol puede ser utilizado como una prueba farmacológica fenotípica para medir la actividad de la vía enzimática CYP-2D6 con una sensibilidad del 100% y especificidad del 99.6%. En relación a lo anterior se han encontrado polimorfismos del CYP-2D6 responsables de 4 principales fenotipos: metabolizadores lentos, intermedios, extensos y ultra-rápidos. Los de relevancia clínica corresponden a los metabolizadores lentos y ultra-rápidos por las siguientes características:
Metabolizadores lentos: Poseen 2 alelos inactivos que codifican proteínas no funcionales y por consiguiente no existe actividad enzimática detectable. La respuesta analgésica es escasa o nula.
Metabolizadores rápidos: Poseen una duplicación o multi-duplicacion de alelos funcionales o alelos con funcionalidad disminuida. Presentan efectos adversos intolerables y de mayor severidad.
Es importante considerar el gran número de interacciones que existen con tramadol principalmente con los siguientes grupos de medicamentos:
- Fármacos que representan substrato para las vías enzimáticas CYP-2D6, 3A4 y 2B6
- Depresores del sistema nervioso central
- Fármacos que pueden reducir el umbral convulsivo
- Inhibidores de la recaptura de serotonina
En la siguiente tabla se resumen algunos de los fármacos de mayor significancia en su interacción con tramadol.
TAPENTADOL
Tapentadol es un opioide débil de reciente aparición, fue aprobado por la FDA en el 2009 como formulación de liberación inmediata y en el año 2011 apareció una presentación de liberación prolongada.
Mecanismo de acción
Sus propiedades analgésicas se deben a dos mecanismos principales:
- Agonismo del receptor mu
- Inhibición de la recaptura de norepinefrina
Se estima que su efecto analgésico depende en un 75% a la unión al receptor opioide y el resto de su actividad se obtiene mediante la recaptura de norepinefrina. Se ha descrito inhibición de la recaptura de serotonina en cantidad mínima, sin embargo no tiene significancia clínica para sus cualidades analgésicas. La dosis máxima diaria para liberación inmediata es de 600 mg/día y 500 mg/día para formulación de liberación prolongada.
Farmacocinética
Su biodisponibilidad oral es del 32% después de un extenso fenómeno del primer paso. Se ha identificado un aumento de la absorción del 16-25% después de una comida rica en grasas e hipercalórica respectivamente. Su unión a proteínas plasmáticas es del 20% y posee una vida media de eliminación de 4.9 horas. Su eliminación es del 99% por vía renal y el 1% restante a través de las heces.
Farmacodinámia
El metabolismo de tapentadol se lleva a cabo principalmente a través de reacciones de fase II (glucoronidación) y en menor grado reacciones de fase I (N-desmetilación y oxidación).
Reacciones de fase I: Las vías enzimáticas involucradas son las del citocromo P-450; CYP-2C9, CYP-C19 responsables de reacciones de N-desmetilación (13%) y CYP-2D6 encargada de reacciones de oxidación (2%).
Reacciones de fase II: Las vías que participan son UGT-1A9 y UGT-2B7. En esta fase se produce el principal metabolito tapentadol O-glucorónido. El 97% del tapentadol se transforma a compuestos inactivos y el 3 % restante como fármaco sin cambios.
Tapentadol y evidencia clínica
Los principales ensayos clínicos farmacológicos que han evaluado tapentadol corresponden a modelos de dolor en osteoartritis degenerativa, lumbalgia crónica, polineuropatías y dolor oncológico de moderada a severa intensidad. En relación a lo anterior uno de los hallazgos más relevantes que se ha encontrado en los estudios realizados es que al comparar este fármaco frente a oxicodona los resultados han mostrado calidad analgésica comparable entre ambos opioides con un perfil mucho más seguro de tapentadol ante la presencia de efectos adversos tales como náusea, vómito y estreñimeinto. Un ensayo clínico en pacientes vírgenes a opioides con dolor oncológico de moderada a severa intensidad mostró que tapentadol de liberación prolongada con una dosis total de 100 mg al día ofrece adecuado control analgésico con una buena tolerabilidad en pacientes sin consumo previo a opioides.
En el siguiente recuadro se resumen las principales diferencias entre tramadol y tapentadol.
Bibliografía
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Resumen a cargo de Sergio Alberto Zúñiga Gutiérrez (Algología, INCMNSZ).
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