Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Seguridad en el tratamiento con analgésicos antiinflamatorios no esteroideos.

Introducción.

Los AINE son uno de los grupos farmacológicos que más se consumen con o sin prescripción médica a nivel mundial para el tratamiento sintomático de diversos padecimientos dolorosos agudos y crónicos, especialmente las enfermedades del aparato musculoesquelético como osteoartrosis (OA) y artritis reumatoide (AR). En una revisión sistemática en donde se comparó la eficacia analgésica de los AINE contra opioides de baja y alta potencia en OA de rodilla se encontró que los puntajes de reducción de dolor por WOMAC no eran diferentes ni clínica ni estadísticamente entre los diferentes fármacos, lo cual explica en parte la razón por la que los pacientes buscan y encuentran alivio con la toma de algún AINE que además pueden obtener sin necesidad de una prescripción.

La libre venta de AINE y en general la escasa conciencia que existe entre la población general e incluso el personal médico sobre los riesgos que entraña ser usuario de AINE, sobretodo en ausencia de indicación, ha generado un uso indebido y con mucha frecuencia excesivo. En los Estados Unidos hasta el 44% de los consumidores regulares de AINE llegan a tomar dosis diarias mayores a las recomendadas, o bien realizan combinaciones con más de un medicamento del mismo grupo, lo cual incrementa sustancialmente el riesgo de sobredosificación, toxicidad y efectos adversos.

Generalidades sobre aspectos cinéticos y dinámicos de los AINE.



Históricamente se han ganado su lugar en el arsenal terapéutico por sus propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas, ya que inhiben la producción de prostanoides proinflamatorios (papel en la hiperalgesia periférica y central) mediante el bloqueo competitivo y reversible o no (ácido acetil salicílico) por acetilación del sitio de unión de COX 1 y 2 al ácido araquidónico, impidiendo así la conversión oxidativa en PGG2 Y PGH2 y toda la cascada subsecuente.

Los AINES están disponibles para su administración por diversas vías (oral, intravenosa, rectal, sublingual, intramuscular, tópica). Por vía oral los AINE tienen buena biodisponibilidad, sufren un importante metabolismo de primer paso en los citocromos hepáticos y se unen extensamente a proteínas del plasma. Se metabolizan mediante reacciones de fase I y II (CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9,) o bien por glucuronidación, su excreción es fundamentalmente renal y, en su mayoría, en forma de metabolitos.

Según su estructura química se pueden clasificar en ácidos o no ácidos, lo cual determinará su distribución. Así los AINE no ácidos como celecoxib se distribuyen en todos los tejidos corporales, por el contrario aquéllos con grupos ácidos como diclofenaco, ketoprofeno e ibuprofeno tienden a distribuirse y permanecer en los sitios de inflamación, a pesar de que sus concentraciones en plasma decaen rápidamente, lo cual pudiera implicar un efecto terapéutico localmente más sostenido.

La COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayoría de las células y los tejidos, incluyendo el endotelio vascular, los monocitos, epitelio GI y plaquetas. La COX-2, por el contrario, se expresa constitutivamente en pocos tejidos y durante la inflamación sufre una regulación a la alta en el endotelio vascular, la membrana sinovial, monocitos y macrófagos.

El efecto analgésico pleno y antiinflamatoria se obtiene cuando se alcanzan concentraciones plasmáticas que inhiben la actividad de COX-2 al 80% en sangre total (IC80). Entonces deberemos entender que para que cualquier AINE tenga el efecto deseado debe ser inhibidor de la COX-2, con diferentes grados de inhibición de COX-1 como “efecto colateral”.

Elección de una alternativa analgésica eficaz y segura.

El Colegio Americano de reumatología, la Sociedad Española de Dolor, la Liga Europea contra el Reumatismo, la Sociedad Internacional para la Investigación en Osteoartritis y el Colegio Americano de Gastroenterología han publicado guías de tratamiento, intentando orientar a los clínicos en el uso de medicamentos analgésicos a largo plazo, y para ello han evaluado no sólo la eficacia en el alivio sintomático y el impacto en la calidad de vida y funcionalidad de los pacientes, también se han preocupado por los riesgos derivados de los efectos colaterales que presentan los consumidores crónicos de dichas terapias.

De manera general la conclusión que estas sociedades hacen al ponderar el riesgo/beneficio es que el paracetamol constituye la primera línea de manejo del dolor de padecimientos como OA y AR, pero que en caso de que la terapia antiinflamatoria mediante AINE sea estrictamente necesaria o en los casos en que el dolor no cede apropiadamente con dosis adecuadas de paracetamol entonces se deberá usar la dosis mínima efectiva de un AINE por el menor tiempo posible, con el propósito de limitar la frecuencia de efectos secundarios.

De modo que el riesgo de presentar efectos adversos relacionados a la terapia se vuelve una de las consideraciones con mayor relevancia e impacto clínico, por lo que no deberá tomarse a la ligera. Cuando hablamos de AINE debemos saber que los principales problemas de seguridad radican en sus efectos en el aparato GI, CV, renal, hematológico, hepático y reacciones alérgicas.



Repercusiones deletéreas de los AINE en el aparato gastrointestinal (GI).

Por mucho, los efectos GI son los más frecuentes y se pueden presentar en un espectro amplio que va desde la dispepsia, disconfort abdominal y pirosis, pasando por las erosiones de la mucosa gastrointestinal, úlceras, sangrado, obstrucción y finalmente perforación, todas las cuales pueden ser causa o contribuir a la muerte de los pacientes.

Tradicionalmente se pensaba que las lesiones por AINE se presentaba exclusivamente en el tubo digestivo alto (principalmente estómago y duodeno), sin embargo con el advenimiento de la tecnología con cápsulas videoendoscópicas se evidenció que los estragos se extendían mucho más allá del ligamento de Treitz. Éstos hallazgos alentaron el desarrollo de nuevas drogas y estrategias que disminuyeran el riesgo GI de los usuarios, aparecieron entonces los inhibidores selectivos de la COX-2 y se adicionaron fármacos con efecto protector a la mucosa (inhibidores de la bomba de protones y misoprostol) a la terapia analgésica convencional. El resultado fue un disminución significativa del número de eventos GI en TDA, pero que se acompañó de un despunte en la frecuencia de eventos en TDB.

Efectos cardiovasculares, renales y en la coagulación.



En lo que se refiete al riesgo de eventos CV mayores (infarto al mocardio, angina, accidente vascular isquémico, trombosis venosa y/o arterial periférica) múltiples RCT han documentado un incremento en el riesgo de hasta tres veces en aquellos pacientes bajo tratamiento con inhibidores selectivos de COX-2 en comparación con personas que no consumen AINE. Sin embargo cabe aclarar que no son únicamente los coxibs los que tienen este potencial proagregante y vasoconstrictor, se ha demostrado que en realidad es el radio de inhibición COX1/COX2 IC50 (dado por las propiedades químicas del fármaco) el que determina el riesgo para cada fármaco individual. Entonces tenemos que algunos AINE no selectivos (AINEns) tales como el diclofenaco y el ibuprofeno presentan un riesgo aumentado, incluso comparable al de algunos coxibs (etoricoxib) y, por el contrario, el naproxeno que parece tener una mayor selectividad in vitro e in vivo por la isoenzima COX-1 podría ofrecer un efecto cardioprotector ( potencia de inhibición similar al ASA a dosis de 1000 mg/día).



Un factor que se ha vuelto crucial en la selección de un AINE para un paciente con riesgo CV alto es el consumo intercurrente de dosis bajas de ácido acetil salicílico (ASA o aspirina, 75 a 100 mg/día), ya que en estudios experimentales y clínicos se ha demostrado que ciertos AINEns podrían interferir con el efecto antiagregante de éste por una interacción a nivel farmacodinámico, en donde el otro AINE ocupa de manera temporal el sitio de unión para ASA en la COX-1, impidiendo así la acción inhibitoria irreversible de la aspirina. Se debe recordar que cuando ASA se usas a dosis mayores que las recomendadas para profilaxis, tiene un comportamiento muy similar al resto de los AINEns.

Es importante tomar en cuenta que la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios no dependen únicamente del AINE seleccionado, también tiene que ver con la dosis empleada, los intervalos de administración, la forma de liberación (inmediata o retardada, ésta última con mayor riesgo) y las condiciones basales del paciente, así como la coexistencia de otros factores que lo pongan en riesgo.



Del mismo modo, los AINE que presentan vidas medias plasmáticas cortas, se asocian con una mayor tolerabilidad ya que el aclaramiento del plasma permite que el fármaco permanezca una menor cantidad de tiempo en contacto con los tejidos no objetivo (mucosa GI, riñón, pared vascular) y así permita la recuperación de dichas células de los efectos deletéreos derivados de la inhibición de COX-2. Sin embargo el uso de estos mismos fármacos en dosis altas, puede eliminar estos beneficios.

Los AINE con vidas medias de más de 12 h (ej. piroxicam, naproxeno y meloxicam) se han asociado a un riesgo CV mayor en comparación a los que duran menos de 12 h, lo cual desalienta el uso de presentaciones de liberación prolongada y resalta la importancia de que los periodos entre las administraciones permitan que la concentración plasmática decaiga lo suficiente para permitir la recuperación del efecto protector de los derivados de COX-2.

En cuanto a los efectos renovasculares, los estudios sugieren que el riesgo no estriba en el uso de un Coxib o un AINEns (no existe una diferencia significativa en la frecuencia de estas complicaciones entre ambos grupos), sino en la dosis empleada, con un RR de 3.4 para dosis altas en comparación con 2.5 a dosis menores.

Nuevamente se ha atribuido un papel importante a la vida media plasmática del fármaco, OR de 1.1 para vidas medias menores a 4 h y de 2.6 para mayores de 4 h.

Los estudios observacionales demuestran que incluso una terapia corta (menor a 14 días) implica riesgo, el cual se mantien en el tiempo.

Una interacción que resulta clínicamente relevante por favorece la falla renal, sobre todo al inicio de la terapia, es el uso concomitante de AINE e IECA. Esto ocurre como resultado de la sumación de los efectos vasoconstrictores de la arteriola aferente y vasodilatación de la eferente, que culmina en una reducción drástica del filtrado glomerular.

En general la combinación de AINE con diuréticos puede alterar el efecto en la excreción de agua y electrolitos, y de esa manera interferir con su eficacia. Este mecanismo, aunado a un disbalance en la síntesis de PG vasodilatadoras y vasoconstrictora y aumento de la endotelina -1 se ha propuesto como la explicación de los incrementos moderados de las cifras de TA (sistólica y media ) que se observan en algunos sujetos hipertensos y no hipertensos, que se encuentran bajo tratamiento con AINE, en especial con coxibs (excepto celecoxib). Se deberá tener precaución al iniciar un AINE en pacientes que tomen medicación antihipertensiva, ya que la interacción tiende a disminuir el efecto de éstos últimos.

En relación a la modificación de los tiempos de coagulación, se sabe que el consumo de AINE únicamente no basta para alterarlos. Para que haya una prolongación en el tiempo de sangrado es necesaria la presencia de algún factor concomitante tal como: uso crónico de alcohol, anticoagulantes/coagulopatías por otras causas, pacientes ancianos o enfermedad hepática.

Recomendaciones de un grupo multidisciplinario de expertos

En el 2011 se llevó a cabo en Amsterdam una cumbre multidisciplinaria de expertos que realizaron una revisión de la evidencia actual y emitieron 9 recomendaciones basados en el método Delphi para tratar de orientar la toma de decisiones en la práctica diaria de los médicos que preescribimos AINE. En seguida se citan dichas recomendaciones, y se discuten los puntos críticos relacionados con la seguridad que motivaron su inclusión en este texto.



1. La OA impacta en la calidad y cantidad de vida, por lo tanto deberá ser tratada apropiadamente

2. Muchos pacientes con OA que reciben tratamiento con AINE no se encuentran siendo tratados apropiadamente de acuerdo a su riesgo GI.
En distintas series se ha observado que independientemente del riesgo GI que tengan los pacientes, únicamente el 30-60% se encuentra recibiendo gastroprotección; de éstos, un buen porcentaje tiene mal apego, por lo que las posibilidades de presentar sangrado GI aumenta hasta en un 50% en comparación a los pacientes que toman la medicación como se indica.
De aquí radica la importancia de aprender a estratificar el riesgo en el que se encuentra cada paciente. Para ello es necesario identificar los factores de riesgo que se han asociado a un incremento del riesgo de complicaciones a nivel GI, a partir de ello se considerará que un paciente es de bajo riesgo cuando no cuentan con ningún FR, de riesgo intermedio cuando tiene 1 o 2 factores y de riesgo alto cuando reúnen 3 o más y/o historia previa de complicaciones por úlcera y/o tratamiento simultáneo con anticoagulantes.

3. La eficacia de los AINE y Coxibs en el tratamiento del dolor en pacientes con AR y OA es similar .
Las características del dolor que se desee tratar (tipo e intensidad) serán un factor determinante en la selección de la droga, cuando el objetivo es tratar un dolor agudo o episódico se deberá optar por drogas que alcancen concentraciones plasmáticas terapéuticas rápidamente (ej. ibuprofeno, diclofenaco, etoricoxib). Siguiendo esa línea de pensamiento entenderemos por qué celecoxib no sería la mejor alternativa en estas circunstancias, ya que es un fármaco que alcanza concentraciones plasmáticas mucho más tardíamente y además requiere de una dosis de carga, lo que lo convierte en un medicamento con un perfil cinético más adecuado para un dolor constante y crónico.

4. El uso de AINE se asocia con el incremento del riesgo de eventos GI adversos; esto se relaciona con una mortalidad sustancial
La razón de riesgo para eventos GI con la toma de al menos cuatro días de AINE (incluidas dosis bajas de ASA) va de 2.7-5.3 en los diferentes estudios, lo cual demuestra que no es sólo el tratamiento a largo plazo el que constituye riesgo de complicaciones, también ciclos cortos podrían ser nocivos en determinados pacientes vulnerables.
Un metaanálisis hecho en el 2012 estratificó el riesgo relativo de eventos GI superiores para los diferentes AINE, encontrando que aceclofenaco, celecoxib e ibuprofeno son los de menor riesgo con un RR menor a 2; diclofenaco, meloxicam y ketoprofeno con RR 2-4 o riesgo intermedio; tenoxicam, naproxeno indometacina y diflunisal con un alto riesgo RR 4-5; piroxicam y ketorolaco con el mayor riesgo de todos, RR mayor a 5.
Se debe tomar en consideración que una vez que el paciente ha suspendido la terapia con AINE, deben pasar 2 meses para que su riesgo retorne al basal.

5. Los efectos adversos inducidos por AINE en el tracto GI inferior no se previenen con IBP
El efecto antisecretor de los IBP no se extiende más allá del duodeno, el estudio VIGOR demostró que hasta el 40% de los eventos GI suceden en el tracto inferior (intestino delgado y colon). Esto se explica porque la enteropatía inducida por AINE no es un fenómeno pH-dependiente, sino que se debe a la supresión de la síntesis de PG con efectos gastrorotectores (producción de moco y bicarbonato, favorece la microcirculación entérica) en toda la exyensión del tubo digestivo.
A diferencia de las lesiones en el tubo digestivo alto (TDA), en la parte baja los daños en la mucosa parecieran estar influenciados por la ausencia de acidez, la presencia de bilis y de bacterias GI. Se ha propuesto que los IBP favorecen al daño a este nivel por favorecer la presencia de disbiosis.
Las guías de tratamiento recomiendan como parte de las estrategias para prevenir el riesgo tamizar y erradicar H. pilory, en todos aquellos pacientes en que se planee iniciar tratamiento con AINE y que cuenten con riesgo GI.

6. Celecoxib se asocia con menores efectos adversos en todo el tracto GI en comparación con AINEns
El grado de gastrolesividad del AINE, dependerá de su radio de selectividad por COX, siendo los más selectivos para la isoforma 1, los que confieren mayor riesgo. Otras variables a considerar son: las propiedades físico químicas de la droga y el grado de circulación entero-hepática que presente.
En los estudios CONDOR y VIGOR se demostró que celecoxib también se asocia a un incremento del riesgo GI en todo el tubo digestivo, sin embargo este es menos frecuente (RR 0.26-0.39) y de menor intensidad que con AINEns, el coxib es mejor tolerado aún cuando el AINEns se combine con IBP.
Cabe señalar que la actividad de COX-2 promueve la curación de lesiones de la mucosa por lo tanto, en pacientes que ya las presentan el uso de un Coxib podría retrasar su cura.

7. La combinación de celecoxib más una dosis baja de aspirina se asocia a un menor riesgo de eventos adversos en el tracto GI superior , en comparación con AINEns más aspirina a dosis bajas.
En un metaanálisis que incluyó 87, 581 pacientes se determinó que ASA independientemente de la formulación (cubierta entérica o soluble) se asoció a un riesgo mayor de sangrado GI, el cual incrementaba hasta 4 veces cuando se usaba concomitantemente con anticoagulantes cumarínicos (la unión del AINE a proteínas plasmáticas desplaza el cumarínico dejando una mayor fracción libre), inhibidores selectivos del factor Xa o clopidogrel. De la misma forma, la combinación de ASA a dosis bajas con un AINE incrementa hasta dos veces el riesgo, en comparación con la combinación Coxib/ASA donde el RR 0.72. De cualquier forma, en pacientes con alto riesgo GI se recomienda otorgar protección adicional con IBP.

8. El riesgo de eventos CV asociados con celecoxib es similar al riesgo asociado con el uso de la mayoría de los AINEns.
La inhibición de COX-2 bloquea la producción de PGI2 la cual tiene efectos protectores cardiacos y del aparato circulatorio. Adicionalmente se genera un disbalance en la relación tromboxano/prostaciclina, lo que disminuye los efectos benéficos derivados de la medicación CV (ASA, IECA, ARA II) y favorece la retención de agua y sodio que puede contribuir con el deterioro sintomático de pacientes con insuficiencia cardiaca.
En un metaanálisis reciente se encontró que el riesgo CV de celecoxib era similar al de los AINEns con excepción de naproxeno. Diclofenaco (dosis mayores a la necesaria para alcanzar IC 80, 150 mg/día, aumento del riesgo lineal con el incremento en dosis) parece poseer el perfil de mayor riesgo con una frecuencia de eventos CV asociados similar a etoricoxib, esto debido a su radio de selectividad que se inclina notoriamente hacia COX-2.
Nos encontramos pendientes aún de la publicación de los resultados de PRECISION, primer estudio específicamente diseñado para determinar la seguridad CV de AINE en pacientes de alto riesgo; se estima que esta publicación estará disponible en 2017.

9. Los Coxibs no interfieren con el efecto antiplaquetario de las dosis bajas de aspirina
A pesar de que el consumo de dosis bajas de ASA se asociado claramente con riesgo de sangrado GI, su uso como prevención secundaria (se requiere una inhibición de más del 95% de la producción de tromboxano dependiente de COX-1, para producir los efectos cardioprotectores) claramente sobrepasa los riesgos, al reducir la frecuencia de eventos CV y cerebrales en más de 3 veces; no así cuando se usa como prevención primaria.



Con la excepción de diclofenaco y celecoxib, todos los demás AINEns pueden interferir con el efecto antitrombótico de ASA. Esto es debido a una interacción farmacodinámica negativa en la que el efecto de disminución en la síntesis de Tromboxano A2 de ambas drogas se contrapone, probablemente por un mecanismo competitivo a nivel de la unión del sitio activo de la COX-1 plaquetaria con el AINEns. Esto es sumamente importante pues, contrario a lo que se pudiera pensar, el uso concurrente aumenta el riesgo de recurrencia de infarto, incluso durante tratamientos cortos. La interacción con naproxeno es más marcada cuando este se toma antes de ASA, que cuando se toma 2 h después.

Por su parte, los Coxibs no interfieren con la agregación plaquetaria, ni prolongan el tiempo de sangrado, tampoco se ha visto que interfieran con las dosis bajas de ASA, lo que los convierte en los analgésicos de elección (celecoxib 200 o 400 mg q.d., HR 1.1) en pacientes que se encuentran antiagregados con ASA como prevención de eventos CV y cerebrales, en quienes la terapia antinflamatoria es imprescindible y no se dispone de otra alternativa.

En una comparación que se hizo entre celecoxib y naproxeno (500 mg bid) no se encontraron diferencias en cuanto a riesgo CV, lo que nos lleva a concluir que los AINEns, excepto naproxeno tienen inclusive mayor riesgo CV que celecoxib.

El siguiente es un árbol que auxilia en la toma de decisiones al iniciar tratamiento con AINE.



Conclusiones.

Los profesionales de la salud y especialmente los que nos dedicamos al tratamiento del dolor tenemos la obligación de buscar que nuestros tratamientos sean no sólo eficaces, sino seguros para los pacientes. Siendo así, durante nuestra práctica cotidiana deberemos evaluar a todos aquéllos pacientes que requieran terapia analgésica, en primer lugar se debe determinar la necesidad de que el fármaco empleado posea propiedades antiinflamatorias que justifique el inicio de AINE; si es así, se deberá entonces evaluar cuidadosamente los factores de riesgo para eventos CV y GI de cada caso. Una vez hecho esto se deberán considerar otras propiedades diversas como: la potencia del fármaco, radio COX-1/COX-2 IC 50 , propiedades farmacocinéticas y dinámicas, interacciones con otras drogas, consideraciones farmacoeconómicas y el impacto global que todas éstas puedan tener en la tolerabilidad y seguridad del tratamiento. Una vez hecho este ejercicio podremos hacer una elección dirigida a obtener el mayor beneficio para el enfermo.

Bibliografía

Resumen a cargo de de Irma Guadalupe García Colmenero (Algología, INCMNSZ).

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