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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Prolongación del intervalo QTc y analgésicos

El síndrome de QT prolongado es un grupo heterogéneo de desórdenes caracterizado por el enlentecimiento de la repolarización cardiaca, específicamente retraso en la fase 3 del potencial de acción ventricular causada por alteraciones en las corrientes transmembrana de potasio, sodio y calcio. La incidencia en la población general es del 2%.

Dextropropoxifeno es un agonista débil del receptor opioide mu, con inhibición débil de la recaptura de serotonina 5HT y antagonismo del receptor nicotínico de acetilcolina; con estructura similar a la metadona. En 2009 se cuestionó su efectividad y seguridad respecto al potencial cardiotóxico de la droga y su metabolito principal: norpropoxifeno, el efecto adverso se presentaba a dosis terapéuticas por lo que se prohibió su comercialización más adelante. La prolongación del QTc generalmente no es un efecto adverso asociado con los analgésicos y generalmente no complica la prescripción de éstos a menos que el paciente presente factores de riesgo como hipocalemia, hipomagnesemia, hicalcemia, fibrilación atrial inestable, falla cardiaca congestiva, falla hepática, bradicardia sintomática, isquemia miocárdica activa, prolongación de QTc congénito o familiar directo con la enfermedad (series de caso indican un síndrome de QT largo subclínico congénito en 5 a 20%), pacientes utilizando antiarritmicos clase IA o III (quinidina, amiodarona, sotalol), sexo femenino; en cuanto a esto datos clínicos sugieren que las féminas tienen un QT biológicamente largo así como más sensibilidad a la prolongación de éste por ciertos fármacos, las hormonas sexuales masculinas parecen atenuar el enlentecimiento regulando el intervalo QT; y utilización de drogas que inhiban el sistema CYP3A4.

La medición del intervalo QT es un procedimiento que se utiliza para medir el riesgo de desarrollo de arritmias ventriculares inducido por drogas, comúnmente se corrige con la frecuencia cardiaca utilizando la fórmula de Bazzet; un QTc prolongado es > 450 ms en hombres y >470 ms en mujeres. Otras guías sugieren que independientemente del sexo, se considera prolongación por arriba de 450 ms y valor mayor a 500 ms es el valor crítico de riesgo de aparecimiento de una torsade de pointes.

Muchas drogas son conocidas por provocar prolongación del QTc (amiodarona, haloperidol, metadona, moxifloxacino, procainamida, quinidina entre otras) y este efecto parece ser mediado por su capacidad de bloquear el gen humano ether-a-go-go (hERG) responsable de la codificación del subtipo de canal de potasio Kv 11.1 esencial para la correcta regresión a la etapa de reposo del potencial de acción de la célula cardiaca. La inhibición de este gen es probablemente el factor de riesgo más consistente en el desarrollo de taquicardia ventricular polimórfica o de puntas torcidas.

Un incremento en el QTc es potencialmente significativo si es > 30 ms y representa riesgo para desarrollo de fibrilación si es >60 ms. Fanoe, et al, analizó una cohorte de 450 adultos adictos a la heroína de los cuales 393 fueron tratados con metadona, el intervalo QTc se incrementó 10 ms por cada 50 mg de incremento en la dosis de metadona.

Prolongación de QTc por opioides: agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas

Alfentanil: efecto protector en cuanto a aparición de arritmias, estudiado principalmente en anestesia.

Buprenorfina: A dosis terapéuticas es 100 veces menos potente que metadona para unirse al hEGR in vitro. Se encuentran estudios diversos en cuanto a su seguridad; algunos reportan no prolongación a dosis diarias usuales, sin embargo existe una advertencia por la FDA de no exceder la dosis de 20 mcg/hr por riesgo de prolongación del QTc, se advierte también las interacciones con antirretrovirales y el aumento de riesgo.

Dextrometorfano: efecto en el gen hERG observado en sobredosis o combinación del fármaco con alcohol.

Fentanyl: reportes solo durante su uso en anestesia con un efecto protector en cambios en el QTc.

Metadona: se tiene evidencia efectos sobre la conducción cardíaca desde hace cuatro décadas. Se observa aumento de riesgo según dosis utilizada en cuanto a aparición de arritmias y muerte súbita, estudios han encontrado una incidencia de prolongación del QTc de 18%; efectos se atribuyen al enlentecimiento en la repolarización cardiaca mediada por K, asi como bradicardia mediada por sus propiedades anticolinérgicas y antagonismo de canales de calcio. En Estados Unidos la vía intravenosa posee el más alto riesgo atribuido además del medicamento a un aditivo el clorobutanol.

Morfina: efecto en el hERG no tiene relevancia clínica.

Oxicodona: inhibe el hERG con muy baja afinidad. La concentración exacta para lograr inhibición no está bien establecida.

Naloxona: autores concluyen que aunque existe prolongación del QTc a altas dosis y bajas frecuencias cardiacas no tiene relevancia clínica en la práctica.

Butorfanol: un estudio preclínico reportó que su combinación con acetaminofén produce una ligera prolongación, sin embargo no logran diferenciar si se debe a las bajas frecuencias cardiacas.

Prolongación de QTc analgésicos de mecanismos múltiples

Tapentadol: No cambios en el QTc

Tramadol: ningún estudio sugiere disturbios en la conducción cardiaca.

Prolongación de QTc por AINES

Celecoxib: usuarios (reportes de caso) manifestaron prolongación del intervalo sin embargo tenían anomalías congénitas o evidencia de arritmias previas.

Otros:

Capsaicina: ciertas mutaciones en el canal de K se asocian su bloqueo, sin embargo su significancia en la clínica es confusa dado su uso tópico.

Carbamazepina: interferencia con el intervalo PR, algunos reportes en prolongación de QT con uso concomitante de haloperidol.

Pregabalina: Estudios en animales muestran una prolongación de QT, se desconoce la relevancia clínica.

Venlafaxina: cambios en el QTc en sobredosis, durante el uso del medicamento con dosis prescritas no se han informado cambios importantes en el QTc.

Recomendaciones de seguimiento cardiaco se han hecho principalmente con metadona siendo éstas: 1. Notificar al paciente sobre riego de arritmias cardíacas 2. Indagar sobre historia de arritmias, síncope, enfermedades cardiacas estructurales 3. EKG previo al inicio de tratamiento, control a los 30 días y anual 4. Evaluar EKG adicionales la dosis excede los 100 mg/día o si aparece síncope o convulsiones. Si el intervalo es mayor de 450 ms pero menor de 500 ms reconsiderar riesgos/beneficios y monitorizar cuidadosamente. Si excede los 500 ms considerar descontinuar metadona, reducir la dosis o eliminar factores de riesgo corregibles.

Bibliografía

  • Mayet S, et al. Methadone maintenance, QTc and torsade de pointes: who needs an electrocardiogram and what is the prevalence of QTc prolongation. Drug and Alcohol Review 30 (2011) 388-396
  • Mujtaba S, et al. Methadone, QTc prolongation and torsades de pointes: current concepts, management and a hidden twist in the tale. Journal of cardiovascular disease research 4 (2013) 229-235
  • Raffa R, et al. QTc interval prolongation by d-propoxyphene: what about other analgesics. Expert Opinion Pharmacotherapy 13 (2012) 1397-1409
  • Stallvik M, et al. Corrected QT interval during treatment with methadone and buprenorphine-Relation to doses and serum concentrations. Drug and Alcohol dependence 129 (2013) 88-93

Resumen a cargo de Norma Cojulún (Algología, INCMNSZ).

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