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Journal Club: Efectos secundarios del uso crónico de opioides

El uso de opioides a largo plazo se ha incrementado de forma importante en los últimos años. Esto debido al incremento en la prevalencia de dolor crónico hasta del 40% en los países desarrollados, con 10 – 25% de los pacientes experimentando disfunción clínicamente significativa relacionada al dolor crónico. La prevalencia del uso crónico de opioides ha aumentado desde los años 80, con aproximadamente 6 a 8 millones de pacientes en Estados Unidos tomándolos para manejo de dolor crónico no oncológico. Es importante tener en cuenta que al utilizar estos medicamentos, a largo plazo, se pueden producir diversos efectos secundarios que los médicos deben conocer para vigilarlos, detectarlos a tiempo, y saber manejar sus posibles complicaciones.

Efectos a nivel del sistema gastrointestinal

La constipación crónica es frecuente en la población común, afectando hasta el 20% de los individuos. Existen medicamentos como los opioides que pueden contribuir como factor etiológico para que ésta se produzca. Por esta razón, se considera al estreñimiento como un efecto adverso frecuente que se asocia al uso crónico de opioides como consecuencia del estímulo sobre los receptores kappa y µ en el tracto gastrointestinal. Los estudios sugieren que 50% a 60% de los pacientes que consumen opioides reportan algún grado de estreñimiento atribuible a su uso. Lo anterior, tiene varias implicaciones, entre ellas un incremento en el número de visitas al médico, la no asistencia al trabajo por sensación de enfermedad y disminución en la calidad de vida, con incremento en la prevalencia de depresión. De hecho, un tercio de los pacientes disminuyen la dosis del opioide o lo suspenden con el fin de mejorar la sintomatología gastrointestinal, lo cual puede tener un impacto negativo en el control del dolor. Adicionalmente, menos del 50% de los pacientes refieren mejoría de la constipación inducida por opioides con el uso de laxantes, y existe falta de evidencia del beneficio de laxantes en este escenario clínico. Es por esto, que se han investigado otras estrategias farmacológicas para tratar la constipación inducida por opioides entre las que se encuentran los antagonistas selectivos de los receptores µ en el tracto gastrointestinal, pero éstos no están disponibles en todos los países. También existen otros agentes que han demostrado ser eficaces como el prucalopride (agonista selectivo de los receptores 5HT4 incrementando la motilidad gastrointestinal) y el lubiprostone (actúa en canales de cloro en el enterocito, incrementando la secreción de fluidos y acelerando el tránsito gastrointestinal). En una revisión sistemática y metaanálisis publicada por Alexander C. Ford y colaboradores en 2013, se buscó evaluar el beneficio de las terapias farmacológicas disponibles para el tratamiento de la constipación inducida por opioides, incluyendo 17 estudios que evaluaban al prucalopride, lubiprostone y antagonistas de receptores µ como metilnaltrexona, naloxona y almivopan. En este estudio, se demostró que los antagonistas de los receptores µ son más efectivos que el placebo para el manejo de la constipación inducida por opioides, teniendo un NNT de 3 para metilnaltrexona, 4 para naloxona y 5 para alvimopan. Además, no hubo incremento significativo en la reversión de la analgesia al ser antagonistas de receptores µ, pues estos fármacos no atraviesan la barrera hematoencefálica y son selectivos para los receptores gastrointestinales. Otro medicamento que se ha estudiado para el manejo de la constipación inducida por opioides es el naloxegol, que es otro antagonista de receptores µ periféricos (polímero conjugado de la naloxona), que se utiliza por vía oral una vez al día. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del naloxegol en pacientes con constipación inducida por opioides, publicado por Lynn Webster y colaboradores en 2013, se encontró que este medicamento fue bien tolerado, y sus principales efectos adversos fueron dolor abdominal, diarrea y náusea. La información de este estudio muestra que se mejoró la frecuencia del movimiento intestinal espontáneo comparado con el placebo.

En los casos más severos, el uso de opioides ha incrementado el riesgo de producir obstrucción intestinal que puede resultar en hospitalización del paciente y hasta la muerte. El uso crónico de opioides también puede producir náusea en un quinto a un tercio de las veces, vómito ocurriendo de forma menos frecuente, dolor y distensión abdominal, que también pueden producir una experiencia desagradable y estresante para el paciente. No está completamente claro el mecanismo por el cual se producen la náusea y el vómito inducidos por opioides, pero se considera que existe estimulación sobre los quimiorreceptores en la zona gatillo del aparato vestibular, y sobre receptores a nivel gastrointestinal. Al administrar sustancias farmacológicas que actúen sobre estas áreas específicas relacionadas con la náusea y el vómito que los opioides directa o indirectamente estimulan, se puede mejorar la sintomatología de los pacientes que requieren uso de opioides a largo plazo por dolor crónico.

Efectos a nivel de sistema respiratorio

Se ha encontrado una asociación directa entre uso crónico de opioides y desórdenes respiratorios relacionados con el sueño, como apnea central del sueño, respiración atáxica, hipoxemia y retención de CO2. Se ha encontrado una prevalencia del 75% en los pacientes que llevan más de 6 meses en tratamiento con opioides para dolor crónico no oncológico. En un estudio pequeño se encontró apnea central del sueño en 30% de pacientes que estaban siendo tratados con metadona de forma crónica. Hasta el 10% de los pacientes en tratamiento a largo plazo con opioides presentan hipoxemia (saturación de oxihemoglobina menor a 90%). Según lo encontrado en la literatura, se requieren más estudios para establecer la morbimortalidad relacionada a los desórdenes respiratorios asociados al sueño en el escenario de uso crónico de opioides.

Depresión del sistema respiratorio y sobredosis accidental

Uno de los efectos adversos más temidos y que puede amenazar la vida del paciente en tratamiento con opioides a largo plazo, es la depresión respiratoria. El riesgo de sobredosis por opioides se ha estimado en 1.8% por año de opioide utilizado. Adicionalmente, se encontró que el 12% de las sobredosis por opioides se asociaron a mortalidad, sugiriendo un riesgo de muerte por sobredosis de 2 por 1000 pacientes por año entre los que tienen regímenes de altas dosis. Se dice que el daño más significativo asociado al uso de opioides es la sobredosificación accidental, Hubo aproximadamente 15000 muertes asociadas a prescripción de sobredosis de opioide en los Estados Unidos en 2008. Los pacientes que se encuentran con mayor riesgo para sobredosis son hombres, de edad avanzada, que vienen de zona rural, bajo nivel socioeconómico y de raza blanca. Múltiples estudios han mostrado que la sobredosis accidental y la muerte son directamente proporcionales a la dosis prescrita del opioide, con incremento significativo al tener dosis diarias equivalentes de morfina mayores a 100 mg. El CDC reportó en 2009 medio millón de visitar al servicio de urgencias por mal uso de opioides. Se ha encontrado que entre los pacientes que se encuentran con tratamiento a largo plazo con opioides, el 20-30% realizan una visita al servicio de urgencias por año.

Efectos en el sistema cardiovascular

Se ha comparado el uso de opioides con AINES e inhibidores selectivos de la COX2 encontrando un 77% de riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares tales como IAM y falla cardiaca. En los primeros días de tratamiento no se ha encontrado diferencia para desarrollo de eventos cardiovasculares entre los diferentes opioides. Sin embargo, cuando el tratamiento es mayor a 180 días, se ha visto, por ejemplo, que la codeína se asocia a un riesgo de 62% de desarrollar eventos cardiovasculares, comparada con la hidrocodona. Se requieren más estudios que apoyen conclusiones definitivas relacionadas con este efecto.

Efectos en el Sistema Nervioso Central

La neurotoxicidad por opioides es uno de los efectos más importantes a tener en cuenta, sobre todo en los pacientes adultos mayores, y se caracteriza por la triada que incluye: 1. Mioclonías y convulsiones, 2. Hiperalgesia o alodinia y 3. Delirium. En algunos casos se puede observar un cuarto síntoma dado por nauseas refractarias. Es importante tener en cuenta que la neurotoxicidad se presenta principalmente en pacientes con geriátricos, con falla renal y deshidratación. En cuanto al principal manejo que se sugiere para los pacientes con neurotoxicidad se encuentra la rotación a otro opoide, como por ejemplo la rotación a metadona o hidromorfona en el caso de pacientes con falla renal. También es importante hidratar adecuadamente al paciente para corregir una de las posibles causas asociadas al cuadro.

Con relación a otros efectos secundarios al uso crónico de opioides sobre el sistema nervioso central, se pueden encontrar los mareos y la sedación que se asocian a consecuencias trágicas para el paciente como caídas y fracturas.

La hiperalgesia inducida por uso prolongado de opioides, se refiere a una sensibilidad excesiva al dolor. Esta respuesta paradójica de los opioides contribuye a una pérdida en la eficacia analgésica, haciendo que los pacientes se encuentren más sensibles ante el estímulo doloroso. La hiperalgesia inducida por opioides empeora al incrementar las dosis del opioide. El mecanismo por el cual se produce esta hiperalgesia no está bien establecido, pero hay evidencia de cambios en las vías nociceptivas centrales y periféricas que conllevan a activación de sistemas pro-nociceptivos en sistema nervioso central y periférico. Hay evidencia del rol que tienen las terminales periféricas de las primarias aferentes y receptores periféricos relacionados como los transient potential vaniloid 1 (TRPV1) y los receptores ß2. También se ha propuesto que las citoquinas se encuentran involucradas en el desarrollo de la hiperalgesia inducida por opioides, tales como la IL-6 y el FNTa. Además, se ha encontrado que el sistema glutaminérgico y las dinorfinas espinales también se encuentran relacionadas dentro del mecanismo de acción de la hiperalgesia. Dentro de las estrategias clínicas para el manejo de esta complicación se encuentra la disminución de la dosis del opioide administrado (titulación hacia abajo), rotación del opioide (por ejemplo rotar a metadona) que muchas veces es un gran reto para el médico, uso de medicamentos adyuvantes que modulen la hiperalgesia como antagonistas de los receptores NMDA (ketamina, dextrometorfano, memantina), y evitar los episodios de abstinencia del opioide.

Por otro lado, los pacientes que se encuentran en tratamiento con terapia crónica de opioides tienen mayores comorbilidades relacionadas con trastornos depresivos, hasta en el 38% de los casos.

El uso concomitante de otros depresores del SNC como benzodiacepinas, barbitúricos y alcohol pueden agravar la depresión respiratoria y progresar rápidamente a apnea.

Efectos en el sistema endocrino

El uso crónico de opioides se ha relacionado con un fuerte impacto sobre el sistema endocrino masculino y femenino. El mecanismo de estos efectos se cree que ocurre a través de la interacción entre el opioide y el eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal. Se ha visto que los opioides afectan la liberación de cada una de las hormonas liberadas por la hipófisis anterior, tales como la hormona de crecimiento, prolactina, TSH, ACTH, y LH. Los pacientes que se encuentran con terapia a largo plazo a base de opioides, presentan hiperfunción del eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal, produciendo una disminución en el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas. Uno de los efectos más importantes es la disminución en la liberación de hormona liberadora de gonadotrofinas, lo cual se va a manifestar en los hombres como hipogonadismo (deficiencia androgénica inducida por opioides), disfunción sexual, infertilidad, fatiga y disminución en los niveles de testosterona, incrementando el riesgo de síndrome metabólico y resistencia a la insulina. En las mujeres, la disminución de la liberación de hormona liberadora de gonadotrofinas con la subsecuente disminución en la LH y FSH, disminuye los niveles circulantes de estrógenos e incrementa la prolactina produciendo mayor osteoporosis, oligomenorrea y galactorrea. Se ha visto que estos efectos son reversibles al suspender el tratamiento con opioides (en ocasiones hasta 1 mes después de suspenderlo), o al disminuir las dosis del mismo. Es importante el monitoreo de pacientes que reciben dosis equivalentes diarias de morfina mayores a 100mg/día evaluando síntomas por medio de cuestionarios, y a través de estudios de laboratorio que evalúen la función del sistema endocrino (testosterona, hormonas sexuales, LH,FSH, DHEA, estradiol). No hay evidencia clara de la utilidad de la rotación opioide para el manejo de la endocrinopatía inducida por opioides. Se ha visto por ejemplo que la buprenorfina induce menos hipogonadismo que la metadona en población de pacientes adictos.

Efectos sobre el sistema inmunológico

Se ha encontrado que principalmente la morfina y el fentanil tienen efectos intrínsecos sobre el sistema inmunológico. Se requiere mayor investigación que indique el mecanismo de acción. Se cree que los opioides afectan directamente al receptor µ en todas las células inmunológicas. También se ha encontrado que modulan indirectamente la función inmune a través de la liberación de glucocorticoides por el eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal, y liberación de noradrenalina por el sistema nervioso simpático. La literatura reporta incremento en aparición de neumonía en pacientes adultos mayores en tratamiento con opioides a largo plazo.

Abuso y mal uso de opioides

El abuso en la prescripción de opioides es uno de los mayores problemas de adicción en los Estados Unidos. Estas conductas aberrantes se caracterizan por incremento en la dosis sin ser prescrita, obtención de opioides adicionales con diferentes doctores, uso de opioides para propósitos diferentes a tratar el dolor, entre otras. Es por esto que se requiere una vigilancia estricta de estos pacientes desde que se inicia el manejo con opioides para tratar dolor crónico. Desde el punto de vista psiquiátrico, los pacientes que abusan de opioides tienen una mayor prevalencia de depresión, ansiedad y trastornos bipolares. En una revisión sistemática de la literatura sobre los efectos neuropsicológicos relacionados con el uso crónico de opioides publicada por Baldacchino y colaboradores en 2012, se encontró mayor alteración en la memoria de trabajo verbal, impulsividad cognitiva (tomar riesgos) y flexibilidad cognitiva (fluidez verbal).

Son múltiples las complicaciones y efectos secundarios relacionados al uso crónico de opioides. Por lo tanto, es importante que los médicos, y en general el personal de salud, se encuentre atento y vigilante para sospechar, diagnosticar y tratar cualquiera de estos potenciales efectos adversos en los pacientes que requieren opioides para el tratamiento de dolor crónico.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Maria Fernanda Arboleda Castro (Algología, INCMNSZ).

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