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Journal Club: Neuropatía tóxica

La neuropatía tóxica incluye aquellas causadas por toxinas industriales, metales pesados, medicamentos y alcohol. Como se muestra en la siguiente tabla:


Aunque estas neuropatías representan únicamente el 2 – 4% de las neuropatías, ellas son importantes para diagnosticar e identificar que obviarán la necesidad de investigaciones costosas y algunas veces invasivas. Además, reversión de todos o al menos algunos de los síntomas pueden ocurrir en la detección de la toxina. De igual forma numerosos medicamentos pueden ser asociados con neuropatía, pero desafortunadamente se carecen de muchas pruebas objetivas para demostrarlo, como por ejemplo las estatinas.

Un gran numero de pacientes con neuropatía inducida por medicamentos no son usualmente referidos con neurólogos y son manejadas por otras especialidades, pej. casos de neuropatía inducida por quimioterapia (los oncólogos) y de pacientes con VIH (infectólogos) con medicamentos antirretrovirales, y esto lleva a desconocer mejor a los medicamentos causantes e historia natural de la enfermedad y muchas veces se quedan como reportes de caso.

Con el fin de establecer “causalidad” en vez de una mera asociación, ciertos criterios se deben cumplir: una relación dosis-respuesta; manifestaciones consistentes; relaciones temporales para el inicio de los síntomas y la exposición al fármaco; mejoría o al menos no progresión después del cese de medicamento; datos con modelos animales y patología; y exclusión de otras causas. Sin embargo, en la practica estos principios pueden ser difíciles de aplicar debido a, reacciones idiosincráticas, mejoría después del cese puede no ocurrir si se ha producido pérdida axonal severa, síntomas pueden continuar o progresar después de detener el medicamento a causa del “fenómeno de inercia”, y finalmente modelos experimentales animales pueden no necesariamente ser completamente representativos.

MEDICAMENTOS QUIMIOTERAPÉUTICOS. La neuropatía periférica inducida por quimioterapia es el mayor efecto secundario limitante de dosis de muchos de los agentes antiguos comúnmente utilizados incluyendo compuestos de platino, taxanos y alcaloides de la vinca. Nuevos agentes como bortezomib, lenolidamida y ixabepilone, y nuevas composiciones de oxaliplatino también tienen efectos secundarios neuropaticos significativos. Estos efectos secundarios neurotóxicos, afectan sustancialmente la calidad de vida de los pacientes con cáncer, y pueden requerir una reducción de dosis, aplazar o incluso terminar prematuramente un tratamiento potencialmente exitoso.

CISPLATINO. La neuropatía sensorial, la cual usualmente afecta fibras largas. Puede haber perdida significativa de la función debido a una ataxia sensorial con fenómeno de Lhermitte como una consecuencia de la degeneración centrípeta del cordon espinal posterior. La patología se encuentra dentro de los ganglios de la raíz dorsal causando una neuropatía. Los mecanismos involucrados en neurotoxicidad incluyen cambios estructurales del DNA resultando en alteración en la cinetica del ciclo celular, produciendo apoptosis y estres oxidativo como disfunción mitocondrial.

OXALIPLATINO. 95% de los pacientes, presentan un síndrome agudo severo de hipersensibilidad al frio, opresión mandibular, calambres periorales, parestesias faríngeas y de extremidades que aparecen poco después de una infusión y resuelven en cuestión de horas o días. Estudios de neurofisiología muestran un estado de hiperexitabilidad nerviosa periférica que representa probablemente una “canalopatia”. Tecnicas de excitabilidad axonal que permiten estudiar la funcion de canales iónicos y potenciales axonales de membrana in vivo, pueden revelar destacadas alteraciones en los canales de sodio axonales motores. La neuropatía crónica es una neuropatía axonal sensorial dosis-dependiente similar a la neuropatía por cisplatino. Una neuropatía severa ocurre en 10 – 20% de pacientes con dosis acumulativas de 750 mg/m2 y en 50% de los pacientes con dosis altas. Examenes histológicos en modelos animales revelan perdida axonal con atrofia de células ganglionares de la raíz dorsal. Los parámetros de excitabilidad sensorial pueden proporcionar biomarcadores tempranos de neuropatía severa inducida por OXL.

INHIBIDORES DE LOS MICROTUBULOS. Este grupo de agentes quimioterapéuticos incluyen alcaloides de vinca, los cuales son desastibilizadores de microtubulos, taxanos y epotilones. Paclitaxel, provoca una neuropatía axonal sensorial afectando fibras largas y pequeñas. El desarrollo de neuropatía es dosis dependiente pero también correlacionada con el esquema de administración, siendo mas frecuente en los regímenes de dosis densas.

QUIMIOTERAPIA PARA MIELOMA MÚTIPLE. Talidomida es un potente análogo de lenalidomida y ahora los inhibidores de proteosomas, bortezomib se han convertido en la piedra angular del tratamiento antimieloma para pacientes con reciente diagnostico y con recaída. Neuropatía periférica es el principal efecto secundario no hematológico. Al inicio del estudio más del 20% de pacientes con diagnostico reciente de mieloma padecen una neuropatía periférica sensorial por el mismo proceso de la enfermedad, haciendo más vulnerable a los pacientes a efectos secundarios neuropáticos inducidos por medicamentos.
- BORTEZOMIB. La neuropatía sensorial es dependiente a la longitud (tiempo) afectando frecuentemente a fibras pequeñas, causando dolor neuropatico significativo. Arriba del 30%, requieren modificación de dosis o cese de la terapia. Estudios electrofisiológicos demuestran perdida axonal. Más casos severos de participación motora (neuropatía desmielinizante más severa) han sido descritos especialmente en pacientes en combinación de terapia con talidomina. Complicaciones de neuropatia periférica autonómica con diarrea, constipación e hipotensión ortostatica ocurre en 10 – 15%. La neuropatia puede ser reversible al suspender el tratamiento.
- TALIDOMIDA TAlidomida predominantemente causa neuropatía axonal sensorial longitud-dependiente afectando fibras largas y pequeñas. Neuropatía motora puede ser asociada en el tratamiento combinado con talidomida en 30-40% de los pacientes. Dosis y duración del tratamiento son 2 factores de riesgo.
- LENALIDOMIDA. Una segunda generación de análogos de talidomida, tiene mas potencia antininflmatoria y actividad antiangiogenica que ésta un perfil más favorable de efectos adversos.

A continuación podemos apreciar las dosis acumulativas, con la que es muy probable pueda pueda presentarse una CIPN en los diversos fármacos quimioterapéuticos:


Una revision Cochrane de intervenciones para prevención de neuropatía causada por cisplatino y componenetes relacionados, que incluían acetilcisteína, amifostina, ACTH, BNP7787, calcio y magnesio, dietilditioocarbamato, glutatión, Org 2766, oxcarbazepina y vitamina E, los autores concluyeron que los datos fueron insuficientes para determinar que cualquiera de los agentes quimioprotectores previene o limita la neurotoxicidad de los fármacos con platino.

OTRAS NEUROPATÍAS TÓXICAS.

ALCOHOL. La neuropatía periférica relacionada con alcohol (ALN) puede afectar a 25 – 66% de los pacientes con alcoholismo crónico, resultando en disfunción sensorial, motora y autonómica. La causa de ALN a sido debatida por más de un siglo. Esto fue originalmente considerado una neuropatía toxica causada por alcohol y sus metabolitos tóxicos. Subsecuentemente, la identificación de deficiencias nutricionales tales como en el beriberi debido a deficiencia de tiamina, la cual resulta en una neuropatía similar, llevando a la disminución del entusiasmo del alcohol como una teoría neurotóxica; sin embargo, la prueba definitiva de que la deficiencia de tiamina es la causa primaria de ALN no es apoyada por la falta de eficacia del tratamiento utilzando suplemento de tiamina. Una revisión actualizada sobre el tema sostiene que la ALN debe ser reclasificada como una neuropatía toxica en lugar de neuropatía nutricional, causada por metabolitos toxicos como acetaldehído, predisposición genética, malnutrición, enfermedades sistémicas e impurezas tales como el plomo son posibles cofactores adicionales en la génesis de ALN.

TERAPIA ANTIFUNGICA (TRIAZOLES). 2 pacientes con leucemia desarrollaron una presunta neuropatía inducida por variconazol dentro de los primeros 28 dias de iniciado el tratamiento. Sin historia previa de neurotoxicidad por quimioterapia. Los síntomas resolvieron rápidamente al cese del medicamento. Un reciente caso reportado describe a un paciente con asma severa y síndrome de sensibilización por hongos tratado con itraconazol quien desarrolló una severa neuropatía sensorial y motora asociada con edema periférico. La recuperación fue mucho mas lenta en este caso, durante un periodo de 6 meses.

OXIDO NITROSO. La toxicidad produce una mieloneuropatia que se parece mucho a la deficiencia observada con cobalamina (vit B12). Niveles séricos de B12 pueden ser normales. El diagnostico es confirmado por encontrar elevación de homocisteina y acido metilmalonico.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO. El uso de fármacos dirigidos contra el dolor neuropático es a base de antiepilépticos y antidepresivos; en casos severos opioides y recientemente anestésicos locales, pueden ser una opción. CIPN, además de los síntomas sensoriales y dolor, a menudo causa pérdida de la propiocepción, que tiene un efecto muy perjudicial sobre actividades de la vida diaria y marcha. Estos efectos a menudo se subestiman. Es probable que, mediante el uso de fisioterapia y terapia ocupacional, se compensen los déficits sensoriales que pueden ser mejorado por un entrenamiento sistemático. La rehabilitación para los pacientes con cáncer se ofrece cada vez más.

La neuropatía tóxica periférica sigue siendo un problema significativo en los pacientes con cáncer, VIH, etc., afectando calidad de vida, además de ser limitante de dosis de tratamientos farmacológicos. La investigación actual se ha centrado en dilucidar mecanismos patógenos usando nuevas técnicas neurofisiológicas, como estudios de excitabilidad. Farmacogenetica esta en las primeras etapas de tratar de descifrar las características del tumor y huesped que predisponen a CIPN. El objetivo final de encontrar agentes quimioprotectores sigue siendo difícil de alcanzar, pero estudios clínicos y de laboratorios son prometedores.

Bibliografía

  • Argyriou A. Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity (CIPN): An update. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2012; 82: 51–77.
  • Wolfgang G. Peripheral neuropathies from chemotherapeutics and targeted agents: diagnosis, treatment, and prevention. Neuro-Oncology 2012;14:iv45–iv54.
  • Stubblefield M. A Prospective Surveillance Model for Physical Rehabilitation of Women With Breast Cancer, Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Cancer 2011; 2250-2258.
  • Manji H. Toxic neuropathy. Current Opinion in Neurology 2011; 24:484–490.
  • Kautio A. Burden of chemotherapy-induced neuropathy— a cross-sectional study. Support Care Cancer 2011; 19: 1991-1996.

Resumen a cargo de M.C. Rodrigo A. Pavón Sánchez (Algología, INCMNSZ).

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