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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Tapentadol - Farmacología Clínica

Los químicos han creado una variedad de formas para describir a una estructura química y caracterizar sus rasgos relevantes. Para ilustrar las limitaciones y potenciales fallas del abordaje ahora arcaico de comparar estructuras bidimensionales, el tramadol se consideraría erróneamente comparable al diflunisal, porque ambas drogas tienen una estructura de carbonos general similar, en la cual dos sistemas de anillos están conectados sin grupo espaciador. Según este tipo de razonamiento de tipificación química, el tramadol y el diflunisal debieran actuar mediante mecanismos farmacológicos comunes, que por supuesto no lo hacen.

Se reconoce de manera universal actualmente, que los diferentes tipos de interacciones entre moléculas y sus blancos biológicos dependen fuertemente de la conformación espacial de los fragmentos molecuales dentro de la macromolécula diana.

La comparación más comprensiva entre dos drogas utiliza una combinación de todas las medidas manifestadas de la ?actividad funcional? de cada droga (definida como la tasa de la concentración cerebal estimada a la EC50 funcional relevante o valor Ki a un receptor o sitio de transporte especificado) en la aplicación terapéutica aplicada -en este caso, analgesia.

Se inició un programa de investigación para diseñar una nueva clase de analgésicos que combinaría agonismo MOR e inhibición de la recaptura de noradrenalina, con mínima actividad serotoninérgica. La forma tridimensional del tapentadol es muy distinta a la del tramadol, la cual se manifiesta en los diferentes perfiles farmacológicos de ambos analgésicos. El grupo dimetilaminometilo es una parte significativa del farmacóforo necesario para interactura con el receptor mu opioide e interactuar con el sistema de transporte de monoaminas.

El tramadol y el tapentadol contienen dos átomos de carbono quirales. Consecuentemente, para ambas moléculas, existen cuatro estereoisómeros como dos pares diasteroméricas de enantiómeros. Sin embargo, el tramadol es una mezcla racémica, mientras que el tapentadol es un enantiómero puro. El tapentadol no tienen metabolitos analgésicamente activos; ambos mecanismos de acción residen en la molécula principal. Reteniendo el componente de inhibición de la recaptura de noradrenalina, el agonismo sobre el receptor mu opioide se aumentó para lograr potente actividad analgésica sin el efecto prominente de inhibición de la recupatura de serotonina que sí está presente en el tramadol.

En años recientes, se ha llegado ha apreciar de forma creciente que las condiciones médicas con múltiples mecanismos fisiopatológicos son tratadas mejor con mecanismos de acción multimodales complementarios.

In vitro, la forma parental del tramadol tiene una afinidad 15 veces menor para el receptor mu opioide que el tapentadol, y cerca de 700 veces menos que su metabolito (+) M1. In vitro, el tapentadol es ligeramente más potente que el tramadol en bloquear el transporte endógeno de noradrenalina, y cerca de cinco veces menos potente que el tramadol en bloquear el transporte de serotonina.

In vivo, el tramadol produce grandes incrementos dosis-dependientes en ambas norepinefrina (cinco veces el basal) y serotonina (cerca de seis veces el basal) dentro de su rango terapéutico para analgesia. En contraste, el tapentadol produce un incremento semejante dosis dependiente en cuanto a los niveles extracelulares de norepinefrina (cinco a seis veces el basal), pero un mucho menor incremento en los niveles extracelulares de serotonina (cerca de dos veces el basal) en comparación con el tramadol, dentro de su rango de dosis analgésica.

A través de diversos ensayos, se ha comprobado consistentemente que el tapentadol es dos a cinco veces más potente que el tramadol. La tasa de concentración máxima cerebral de tapentadol a la EC50 en el receptor mu es mucho mayor que la de tramadol, lo cual lleva a un mayor efecto opioide que el del tramadol.

La actividad opioide en el SNC del tapentadol es mucho mayor que la del tramadol, de 3.73 a 6.91 veces. La contribución de la inhibición de recaptura de noradrenalina del tapentadol es semejante al tramadol, sin embargo, la inhibición de la recaptura de la serotonina es sólo del 10-25% de la del tramadol; dicho fenómeno demuestra el éxito de la química medicinal en reducir esta actividad en la creación de un nuevo fármaco.

Los mecanismos noradrenérgicos y serotoninérgicos del tramadol han sido demostrados como contribuyentes al efecto analgésico de dicho medicamento. Un estudio reciente ha demostrado que los dos mecanismos de acción de tapentadol muestran una sinergia intrínseca pronunciada.

Debido a que la actividad opioide, noradrenérgica y serotoninérgica del tramadol residen principalmente en el metabolito (+) M1, enantiómero (-) tramadol, y el enantiómero (+) tramadol, respectivamente; puede considerarse al tramadol como la combinación de tres moléculas, cada una con diferentes propiedades farmacológicas y farmacocinéticas. Esta fortuita combinación de las moléculas lleva a los atributos beneficiosos clínicos de la droga.

El tramadol sufre metabolismo hepático mediante la vía del sistema de citocromo P450, predominantemente el CYP2D6, pero también el CYP3A4. El metabolismo del tapentadol es principalmente directamente mediante glucuronidación (metabolismo fase II) a tapentadol-O-glucurónido el cual no es analgésico. Globalmente, el tapentadol tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico más sencillo que el tramadol. Además, el tapentadol no tiene metabolitos activos relevantes para su actividad analgésica, lo cual evita respuestas variables debido a variabilidad genética en su metabolismo.

Mientras que por un lado, la serotonina funciona así como la noradrenalina, como neurotransmisor en la vía inhibitoria descendente del dolor, también la serotonina está involucrada como neurotransmisor en la proyecciones excitatorias descendentes. Así, la serotonina no tiene solo un efecto antinociceptivo, sino que también puede tener un efecto pronociceptivo, cuestionando el valor de este mecanismo para efectos analgésicos.

Una comparación directa de ambas drogas puede también ser inapropiada en el contexto presente. Como se desarolló anteriormente, debido a diferente potencia y eficacia, ambas drogas combaten intensidades de dolor diferente, y por tanto, poblaciones de pacientes distintas, por lo cual una comparación directa de ambas drogas no es factible. De hecho, la eficacia mayor esperada del tapentadol ha provocado que se compare inicialmente con la oxicodona en ensayos clínicos.

La combinación sinérgica de agonismo opioide mu e inhibición de la recaptura del tapentadol dentro de una sola molécula da analgesia confiable de alta eficacia (incluyendo en modelos de dolor neuropático), comprable con oxicodona con un perfil de tolerabilidad gastrointestinal más favorable. El riesgo con tapentadol de dependencia o abuso es menor, sin embargo no es nulo. Según estudios realizados, los análisis de regresión logística han permitido documentar que la probabilidad de adicción o abuso de tapentadol es 65% menor que la de oxicodona.

Se ha estimado un factor de conversión de tapentadol a tramadol de 1:1.5 hasta 1:4. Además se ha sugerido que esta combinación de agonismo MOR e IRN debe comprender una nueva clase de drogas, de la cual el tapentadol representaría el primer miembro.

El fundamento de esta combinación es que más allá del hecho de que ambos mecanismos de acción pueden producir analgesia por sí mismos sino que también interactúan sinérgicamente a nivel espinal y supraespinal. El componente NRI puede producir un "efecto ahorrador de opioides," de tal manera que una actividad agonística MOR moderada es suficiente para producir una analgesia potente, reduciendo así los efectos secundarios inducidos por los opioides. En efecto, a pesar de una menor afinidad de 50 veces para el MOR, tapentadol es sólo dos a tres veces menos potente que la morfina a través de una variedad de modelos preclínicos de dolor lo que indica claramente que: 1) el componente NRI de tapentadol contribuye a su efecto analgésico y 2) lo hace de una manera sinérgica. De acuerdo con la lógica anterior, tapentadol tiene analgesia potente en el dolor agudo y crónico, junto con un perfil de efectos secundarios gastrointestinales mejorado sustancialmente en los estudios clínicos. No tiene metabolitos activos y esta propiedad hace que sea útil en pacientes con insuficiencia hepática y renal.

Las náuseas son el efecto adverso más común asociado con la liberación inmediata. La dosis de 50 mg tiene una menor tasa de náuseas y otros efectos adversos gastrointestinales (18 a 35%) que una dosis de 10mg de oxicodona (35 a 63%). En dosis más altas de tapentadol (75 a 100 mg), las tasas de náuseas son similares a los de oxicodona.

La presentación ER ?liberación prolongada- permite dosificación 2 veces/día. Los ensayos clínicos mostraron que ER puede aliviar eficazmente el dolor crónico moderado a grave y se asoció significativamente menos efectos adversos gastrointestinales en comparación con oxicodona de liberación controlada. ER se indica y es aprobado por la FDA para el tratamiento de neuropatía diabética dolorosa crónica. Los efectos secundarios más comunes de tapentadol son: náuseas (30%), vómitos (18%), mareo (24%) y somnolencia (15%). La incidencia de efectos adversos sobre el sistema nervioso central como mareos, somnolencia, cefalea y fatiga, son comparables entre tapentadol y oxicodona.

La preocupación principal de seguridad con tapentadol es la depresión respiratoria. No debe ser utilizado en pacientes con enfermedad respiratoria grave. Los pacientes ancianos o debilitados y las personas con una enfermedad respiratoria subyacente, deben tomar la dosis efectiva más baja. El tapentadol no debe administrarse simultáneamente con inhibidores de la monoaminooxidasa, debido al riesgo de inestabilidad hemodinámica. También hay un riesgo teórico de síndrome serotoninérgico en pacientes que toman inhibidores de la recaptura de serotonina. El uso concomitante de liberación prolongada de tapentadol y alcohol puede ser fatal. Las tabletas de liberación prolongada no deben ser divididos, aplastados o rotos debido a que la absorción rápida puede ser fatal.

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Resumen a cargo de Roberto Rodríguez (Algología, INCMNSZ).

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