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Journal Club: Neuropatías tóxicas

Las Neuropatías tóxicas incluyen las causadas por toxinas industriales (disolventes orgánicos y organofosforados), metales pesados (arsénico, talio y plomo), drogas y alcohol.

Aunque estas neuropatías representan sólo entre 2 y 4% de neuropatías en una clínica especializada, es muy importante el poder identificarse este tipo de patología ya que se puede obviar realizar procedimientos diagnósticos costosos en ocasiones a los pacientes cuando no son necesarios. Otra de las importancias de identificar este tipo de neuropatías es el reconocer que en cierto porcentaje tienen la capacidad de revertir los síntomas al momento de suspender la administración del fármaco que lo produce y también que se puede hacer una historia minuciosa de los medicamentos que los pacientes ingieren y el poder reconocer si la suspensión realmente ayuda a detener la sintomatología o nó, lo que también sucede en este tipo de neuropatías.

A fin de establecer la relación de causalidad en lugar de la mera asociación, ciertos criterios deben cumplirse: una relación dosis-respuesta; manifestaciones consistentes; relación temporal para el inicio de los síntomas y la exposición al fármaco, la mejora o al menos no progresión después del cese del uso de la droga, los datos de modelos animales, la patología que presenta el paciente, y la exclusión de otras causas.

A) Neuropatía inducia por tratamiento Quimioterapéutico (CIPN): incapacidad de los agentes quimioterapéuticos para diferenciar entre células malignas y saludables. CIPN es un efecto secundario importante limitante de la dosis común de tratamiento anti-tumoral. La incidencia de la CIPN varía de 30 a 40% de los pacientes que reciben quimioterapia y depende del tipo de fármaco citotóxico, la duración de la administración, la dosis acumulada y la neuropatía periférica preexistente. Los síntomas son predominantemente sensorial, pero la neurotoxicidad también aparece como una neuropatía sensorial-motora y ocasionalmente estarán acompañados por una disfunción del sistema nervioso autónomo.
Dado que la supervivencia del cáncer se ha aumentado, CIPN puede interferir significativamente con la calidad de un paciente de la vida en los sobrevivientes de cáncer, y a pesar de múltiples estudios todavía no hay consenso sobre la forma de prevenir CIPN.



Oxalipatino y Cisplatino: producen acumulación de sustancia en el hasta dorsal de la médula y se ha estudiado la producción de hiperexcitabilidad Axonal y descargas repetitivas por cambios en los canales de sodio, generalmente esta neuropatía es reversible y por lo general aparece tres a seis meses después de iniciado el tratamiento, y continúa después de la suspensión, y es predominantemente sensorial y se presenta con parestesias, pérdida del sentido de vibración y disminución de los reflejos tendinosos.
En los casos graves, los pacientes desarrollan la ataxia sensorial y el síndrome de Lhermitte.
Estas manifestaciones clínicas se acompañan de injerencia en las actividades de la vida diaria en el 6% de los pacientes, y la prevalencia de CIPN es alrededor del 90% de los pacientes cuando la droga es oxaliplatino, presentando parestesias distales, disestesias y contracciones musculares leves de las manos, los pies y región peri oral, que son característicamente reversible dentro de una semana.
Taxanos: Preferentemente grandes fibras mielinizadas, responsables de sensación táctil, percepción de la vibración y la propiocepción, se ven afectados por el paclitaxel.
En el 59 al 78% de los pacientes con una neuropatía sensorial acumulativa dependiente de la dosis, a veces dolorosa se produce 24 a 72 horas después de la administración. Las manifestaciones clínicas son parestesias, entumecimiento, hormigueo y ardor, hiperalgesia, y la pérdida de los reflejos tendinosos, sensación de vibración y propiocepción. La neuropatía motora es menos común e incluye una leve debilidad distal de músculos, y los síntomas se desaparecen cuando el paciente suspende el medicamento.
Alcaloides Vinka: suele ser reversible al interrumpir el tratamiento. Sin embargo, la recuperación es lenta y puede durar meses. Vincristina induce alteraciones en la estructura de micro-túbulos celular, que conduce a la interrupción del flujo axonal, que causa una neuropatía sensorial dolorosa y disfunción autonómica, que se produce en un tercio de los pacientes con neuropatía hereditaria. Pacientes que presentan neuropatía pre-existente, la administración de vincristina podría conducir a la rápida evolución de la parálisis similar al síndrome de Guillain-Barré.
Otros Agentes: La neurotoxicidad asociada por talidomida aparece en aproximadamente el 40% de los pacientes, también es dependiente de la dosis acumulativa y es debido a daños en los ganglios de la raíz dorsal, que se caracteriza por parestesias y una pérdida considerable de respuesta táctil y el dolor. El bortezomib, un nuevo agente para el tratamiento del mieloma múltiple, por lo general causa una neuropatía sensorial dolorosa con un fuerte dolor o ardor en los pies y los dedos, y en aproximadamente el 10% de los pacientes también disfunción autonómica. Los síntomas son totalmente reversibles en un 60 a 75% de los pacientes que recibieron bortezomib dentro de una mediana de seguimiento de seis meses, frente al 25% de los pacientes tratados con talidomida.
Estrategias para Neuroprotección y Evidencia Clínica: en este aspecto Varias estrategias para prevenir la CIPN han sido investigados. Sin embargo, la evidencia clínica de la eficacia de estas estrategias es escasa, y los regímenes de alternativas tanto en dosificación, la detección temprana, además de los criterios de selección de drogas tomando el riesgo de presentar neuropatía pueden ayudar a limitar la cantidad de daño asociado a la quimioterapia neurotóxica. Sin embargo, en la reducción general de la dosis puede estar asociada con una alteración de la supervivencia global y libre de enfermedad, sobre todo en el tratamiento adyuvante, por lo que es necesario evaluar este tipo de situaciones para compensar cuidadosamente los beneficios y el nivel de toxicidad del tratamiento. Las estrategias de modificación de la dosis, basado en los criterios de toxicidad que se tienen en este momento, también se han descrito como eficaces en la neuropatía asociada al uso de talidomida y bortezomib.
La terapia de neuroprotección a base de medicamentos como Aminofostina, Eritropoyetina, Acetil-L-Carnitina, Glutamina, Vitamina E, infusiones de sulfato de magnesio y calcio, han sido utilizados para este objetivo presentando una variedad de respuestas; amifostina reduce potencialmente la neurotoxicidad, Sin embargo, como la neurotoxicidad no era el objetivo principal de los estudios, se necesitan más ensayos para investigar este medicamento. Además, la amifostina se acompaña de efectos secundarios graves, como la hipotensión por lo que es importante continuar con los ensayos clínicos para probar este tratamiento, El glutatión, está implicado en la desintoxicación y protección de tejido de una lesión oxidante y puede evitar la acumulación de compuestos de platino en los ganglios de la raíz dorsal, las infusiones de calcio y sulfato de magnesio, se han propuesto como agentes neuroprotectores mediante el aumento de la concentración de calcio extracelular.
Dos pequeños estudios investigaron la función de la vitamina E en la prevención de la CIPN debido a cisplatino y paclitaxel, pero no se ha justificado ni el mecanismo de acción ni su efectividad por lo que todavía en conclusión no están demostrado ayudar como neuroprotectores.
La Eritropoyetina se ha demostrado que tiene actividad neurotrófica y también en receptores a nivel de los axones nerviosos, células de Schwann y en los ganglios de la raíz dorsal que protegen las células de lesiones y la apoptosis, la EPO se ha demostrado para prevenir la neurotoxicidad inducida por cisplatino y docetaxel sin comprometer la actividad quimioterapéutica y aumentar el crecimiento del tumor en animales estudios, y tiene que ser probado en ensayos clínicos.
En lo que concierne a tratamiento actual al momento de presentar neuropatía inducida por tratamiento quimioterapéutico no se ha llegado a un consenso de cuál es el mejor manejo en este tipo de pacientes y lo que se tiene son las guías clínicas holandesas que recomiendan el uso de agentes antiepilépticos como la gabapentina y Pregabalina además de antidepresivos tricíclicos para este tipo de neuropatía en específico. Uno de los nuevos medicamentos que se está investigando para el tratamiento de este tipo de neuropatía y principalmente en la producida por oxaliplatino ha presentado buenos resultados para la fase aguda de esta neuropatía.

B) Neuropatía Alcohólica: puede afectar a 25-66% de los pacientes con alcoholismo crónico, siendo como resultado una disfuncón autonómica, afección sensitiva y motora. La causa de la ALN se ha debatido durante más de un siglo. Se consideró originalmente una neuropatía tóxica causada por el alcohol y sus metabolitos tóxicos. Una revisión actual sobre el tema sostiene coherentemente que la ALN debe ser reclasificado como una neuropatía tóxica en lugar de una neuropatía nutricional, ya que la deficiencia de tiamina está descartada como causa de esta neuropatía.

C) Tratamiento a base de itraconazol y Voriconazol: Estos medicamentos están autorizados para el tratamiento de la aspergilosis invasiva y las infecciones de Candida resistentes a fluconazol. Los síntomas se resolvieron rápidamente al suspender el medicamento. Un reciente informe de caso describe un paciente con asma grave y síndrome de sensibilización hongos tratados con itraconazol que desarrolló una neuropatía sensorial-motora severa asociada con edema periférico, y la recuperación de este paciente se desarrolló durante un tiempo de 6 meses.

D) El óxido nitroso: Produce una toxicidad que se asemeja bastante a la observada con la deficiencia de cobalamina (vitamina B12). El óxido nitroso se oxida el núcleo de cobalto monovalente de cobalamina a su estado trivalente inactiva que resulta en una deficiencia funcional. Niveles de B12 en suero pueden ser normales. El diagnóstico se confirma mediante la búsqueda de los niveles de ácido metilmalónico y homocisteína elevada.



Conclusión:

La supervivencia global en pacientes con cáncer ha demostrado ser mayor después de la introducción del tratamiento con oxaliplatino, taxanos y bortezomib. Por lo tanto, la calidad de vida juega un papel cada vez más importante entre este grupo de pacientes, por tal motivo debemos centrarnos en la prevención de complicaciones tal es el caso de la neuropatía inducida por quimioterapéuticos, y los estudios que hasta el momento se tienen todavía son escasos para poder corroborar la eficacia de los tratamientos que se mencionaron con anterioridad. La búsqueda debe de continuar y es importante poder llegar a adecuados consensos para la prevención de este tipo de complicación en los pacientes con cáncer.

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Resumen a cargo de Daniel Chora (Algología, INCMNSZ).

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