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Journal Club: Morfina y sus metabolitos

La morfina sigue siendo la primera línea opioide para el manejo del dolor oncológico de tipo moderado a severo. Es un opioide prototipo y sus efectos clínicos están caracterizados por su analgesia y efectos secundarios. Sus metabolitos principales son morfina-3-glucurónido (M3G) y morfina-6-glucurónido (M6G), los cuales han sido el foco de intensos estudios y análisis por más de 30 años. Son biológicamente activos y se encuentran bajo investigación como agentes terapéuticos; sin embargo su contribución a efectos clínicos es controversial.

La morfina es metabolizada en el hígado (90%) vía conjugación con el cosustrato UDP-acido glucurónido. Esta vía metabólica mayor es catalizada por la isoenzima UDP-glucuronosil-transferasa 2B7 (UGT2B7) para formar M3G y M6G. M3G llega a ser más del 50% de los metabolitos de la morfina, mientras M6G apenas un 10-15%. Sitios extrahepáticos activos de la isoforma UGT2B7, donde se lleva acabo un metabolismo parcial de la morfina incluyen: el riñón, cerebro e intestino, los cuales llegan a contribuir en la analgesia por la generación de M6G in situ.

M3G y M6G no tienen metabolitos y son excretados sin cambios en el riñón en un 90%. Su índice de eliminación esta relacionado con la depuración de creatinina, por lo que una disfunción renal (una depuración renal menor de 30ml/min) lleva a su acumulación con la consecuencia de efectos tóxicos (entre ellos la neurotoxicidad que se caracteriza de: delirium, hiperalgesia-alodinia y mioclonus). Por lo tanto las dosis de morfina deben ser reducidas en pacientes con falla renal leve y se aconseja otro tipo de opioides en pacientes con una falla renal moderada a severa, ya que como hemos visto anteriormente, los efectos deseados y no deseados de la morfina se encuentran altamente asociados a sus concentraciones plasmáticas de metabolitos.

El M3G a pesar de que llega a ser el metabolito más numeroso, ciertamente no contribuye a efectos clínicos de la morfina y su modo de acción, ya que se une pobremente a los receptores opioides, por lo que es considerado inactivo analgésicamente hablando.

Para mayor sorpresa existen reportes de propiedades anti analgésicos del M3G, ya que se ha observado que puede actuar como un potente antagonista de los efectos analgésicos de morfina y M6G, cuando se administra en ratas vía intracerebroventricular, intraespinal e intraperitoneal. También se dice por varios autores que posee actividades neuroexcitatorias (por ejemplo: mioclono, crisis comiciales) en ratas, así como es responsable también de hiperalgesia y alodinia. En humanos no existe una evidencia directa del papel de la M3G en la neuroexcitación y otros efectos no deseados, además de que por aspectos éticos no se permite aterrizar este tipo de hipótesis.

Los efectos de la M3G predominantemente son asociados a receptores no opioides como los: N-metil-D-aspartato (NMDA), así como también existe literatura que reporta a los tipo Toll 4/proteína de diferenciación mieloide tipo 2 (TLR4/MD-2). Éste metabolito actúa vía canales dependientes de calcio.

El metabolito M6G llega a ser una alternativa favorable de morfina, ya que posee propiedades farmacológicas similares. Lleva acabo sus efectos vía activación de los receptores opioides y su principal sitio de acción es el sistema nervioso central (SNC). Los M6G poseen un perfil biológico distinto a la morfina, como viene siendo distinto PK/PD en la barrera hematoencefálica (no la atraviesa) y en el grado de unión a los receptores en el SNC.

Estudios in vitro y en animales sugieren que el M6G es más potente (depende de la ruta de administración) que la morfina, lo cual es atribuido a su mayor duración de acción y eficacia en la activación de receptores.

En experimentos humanos y estudios clínicos existe una contradicción, ya que algunos reportan debilidad y otras investigaciones niveles importantes de analgesia de la M6G versus morfina, aunque supuestamente éste metabolito produce menos nausea y vómitos, así como también la depresión respiratoria es menos severa tras su administración.

Comparado a morfina, la M6G posee menor afinidad a los receptores kappa, mayor afinidad a los tipo delta y similar afinidad a los mu.

En conclusión, existe evidencia donde se muestra que la M3G parece contar con propiedades neuroexcitatorias y antianalgésicas que no pueden ser ignoradas, aunque se necesitan mayores reportes de investigación en humanos. Todo lo contrario es con M6G, el cual cuenta con un papel mas claro en el manejo del dolor, pero aún tiene que probarse a sí mismo como un agente analgésico superior a la morfina.

Bibliografía

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Resumen a cargo de M.C. Rodrigo Alejandro Pavón Sánchez (Algología, INCMNSZ).

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