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Journal Club: Pros y Contras de los inhibidores selectivos de la COX-2

Entre los analgésicos no opioides existen aquellos sin acción antiinflamatoria (paraaminofenoles) y con acción antiinfamatoria (esteroideos y no esteroideos). Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son los analgésicos más prescritos en el mundo y estos pueden ser COX no selectivos (ácido acético, ácido salicílico, ácido propiónico, pirazolonas) o COX-2 selectivos (coxibes y oxicanos).

Los COXIBES, inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa-2 (COX-2), fueron desarrollados para reemplazar a los ?tradicionales? anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), reduciendo sus efectos gastrointestinales secundarios.

La activación de la enzima fosfolipasa-A2, en respuesta a varios estímulos, hidroliza los fosfolípidos de la membrana celular, liberando ácido araquidónico en el citoplasma. La misma que sirve de sustrato para dos vías enzimáticas: ciclo-oxigenasa (COX) y lipo-oxigenasa. Por la vía de la COX se generan prostaglandinas (PG) y tromboxano A2, y por la vía de la lipo-oxigenasa se forman leucotrienos, lipoxinas y otros productos. En 1991, se evidenciaron isoformas de la COX: donde COX-1 se expresa de manera constitutiva, desarrollando PG?s esenciales para el mantenimiento del estado fisiológico normal de muchos tejidos, protección de la mucosa gastrointestinal, control del flujo sanguíneo renal, homeostasia, respuestas autoinmunes, funciones pulmonares y del sistema nervioso central, cardiovasculares y reproductivas. La COX-2 es inducida en las inflamaciones, origina PG?s que contribuyen al desarrollo de edema, rubor, fiebre e hiperalgesia. Se menciona una tercera isoforma COX-3, que es un sub-tipo de la COX-1.

Los COXIBES desarrollados fueron:
- Rofecoxib (Vioxx)
- Valdecoxib (Bextra-Valdure)
- Parecoxib (Dynastat)
- Celecoxib (Celebra-Celebrex)
- Eterocoxib (Arcoxia)
- Lumiracoxib (Prexige)

Varios estudios realizados evaluaron estos medicamentos, entre los más mencionados fueron:
- VIGOR (Vioxx Gastrointentinal Outcomes Research Study) comparó el Rofecoxib 50mg/día con Naproxeno 500mg/2veces al día en pacientes con artritis reumatoide; el desenlace primario fue evento gastrointestinal alto por naproxeno, y aunque no fue objetivo del estudio se observó mayor incidencia de infarto de miocardio por rofecoxib. Fue retirado del mercado a partir del 2004.
- CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) comparó Celecoxib 400mg/2veces al día, con Ibuprofeno 800mg/3veces al día y/o Diclofenaco 75mg/2veces al día. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de eventos cardiovasculares, y la tasa de sangrado fue mayor para el ibuprofeno y diclofenaco.
- Análisis de dos estudios de quimioprevención, APPROVEe (Polyp Prevention on Vioxx-rofecoxib) y APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) demostraron aumento de riego cardiovascular por lo cual fueron discontinuados.
- ADAPT (Alzheimer?s Disease Anti-inflamatoriy Prevention Trial), comparación de Naproxeno 200mg/2veces al día con Celecoxib 200mg/2veces al día, se evidenció toxicidad cardiovascular por lo que también fue terminado el estudio.

Al encontrarse estos hallazgos, se realizaron meta-análisis, donde se llegaron a las siguientes conclusiones: Rofecoxib a dosis mayores de 25mg tiene mayor riesgo de toxicidad cardiovascular. Celecoxib demostró tener mayor tolerabilidad cardiovascular. Todos los inhibidores COX tienen el potencial de aumentar la presión arterial de grado variable. Los inhibidores COX-2 tienen acción pro-coagulante.

Por lo tanto el uso de los inhibidores COX-2 debe limitarse a aquellos para los que no hay alternativa apropiada teniendo en cuenta co-morbilidades y, aun así a dosis bajas y por el menor tiempo posible. De modo que todos los fármacos del largo espectro de los AINE solamente deben ser prescritos tras consideración del balance riesgo/beneficio. Ya que existe un desacuerdo de selectividad por riesgo gastrointestinal (diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno) y riesgo cardiovascular (celecoxib, rofecoxib,eterocoxib).

Bibliografía

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Resumen a cargo de Marilú Mariaca (Algología, INCMNSZ).

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