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Journal Club: Terapia opioide y riesgo de síndrome serotoninérgico.

El síndorme serotoninérgico es una entidad que en ocasiones progresa y puede representar un peligro para la vida, la incidencia se desconoce ya que en muchos casos los síntomas pueden expresarse de forma sútil y pasar inadvertidos o subdianosticados. La presentación del síndrome serotoninérgico es muy variable y la gravedad del síntoma puede ir desde algo muy leve hasta consecuencias como rabdomiolisis, falla renal, SIRA, etc. Los síntomas pueden presentarse a las 24 hrs de inicio del medicamento, la mayoría de los pacientes buscarán ayuda en las primeras 6 hrs posterior al inicio de los mismos. El espectro sintomático engloba la triada de : alteraciones mentales, alteraciones neuromusculares e hiperactividad autonómica, en etapas avanzadas se añade fiebre (De hasta 41ºC)

El síndrome serotoninérgico es el resultado de una sobreactivación de los receptores de serotonina tanto a nivel central como a nivel periférico secundario a un exceso del neurotransmisor. 5-hidroxitriptamina (5-HT) se forma por la descarboxilación e hidroxilación del triptófano , el cual se encuentra almacenado en las vesíulas sinápticas , la enzima que metaboliza 5-HT es la Monoamino Oxidasa A (MAO-A) . A nivel periférico se encuentra principalmente en el tracto gastrointestinal y es producido por las células enterocromáfines, a nivel central se encuentra a nivel del nucleo de Raphe a nivel medula y mesencéfalo. Algunas de sus principales funciones son: Modulación de la atención, regulación de la ansiedad y depresión , apetito, conductas sexuales, termorregulación, nocicpeción, agresión, despertar , etc.

La administración de ciertos medicamentos ocasionan toxicidad y representa una reacción idiosincrática la cual conllevan a un síndrome serotoninérgico y se debe principalmente a alguna falla en estos 3 mecanismos: inhibición de la recaptura de serotonina, disminución en el metabolismo y aumento en la síntesis de serotonina. Fármacos actúan a nivel de GABA o NMDA y dopaminérgicos presentan también riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico. Mecanismos relacionados a la vía del CYP 450 específicamente CYP 2d6 y CYP 3A4 tambien han tendio cierto papel en el desencadenamiento de dicha intoxicación.

En cuanto a los Opioides la FDA (Food And Drug Administration ) emitió un comunicado de alerta con “caja negra” sobre el riesgo de este grupo de medicamentos de desencadenar síndorme serotoninérgico, específicamente Tramadol( por su mecanismo a nivel de inhibición de recaptura de serotonina ) mepridina y derivados de la familia de las fenilpiperidinas (fentanilo) , tapentadol dextrometorfano y propoxifeno los cuales son los principales implicados y reportados en toxicidad y síndrome serotoninérgico.

Se cree que los opioides en presencia de otros fármacos como por ejemplo antidepresivos tricíclicos, aumentan las concentraciones de serotonina plasmática dicha asociación se presenta hasta en un 20.3% de los casos reportados de Síndrome serotoninérgico . Reportes en la literatura menciona que en pacientes que presentan síndrome serotoninérgico hasta 14.8% recibían opioides.

Meperidina.

Históricamente en los últimos 36 años se han reportado reacciones tóxicas asociadas a la meperidina, debido a su potente acción inhibitoria de la recaptura de serotonina. Reportes de 1999 mencionan que hasta 10% de los pacientes con síndrome serotoninérgico tomaban terapia combinada con meperidina y algún fármaco antidepresivo.

Tramadol.

El mecanismo de acción del tramadol al inhibir la recaptura de la serotonina presenta riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, el riesgo se incrementa cuando se le añaden otros fármacos con SSRI o inhibición de la IMAO. El tramadol en dosis estándares en población geriátrica per se presenta riesgo de desarrollo de síndrome serotoninérgico.

Tapentadol.

Un opioide débil , presenta 2% de la acción de morfina, sintético con mecanismo dual (receptor Mu opioide e inhibición de la recaptura de norepinefrina) . A diferencia de tramadol el tapetadol presenta poca o nula actividad sobre los receptores 5-HT. Reportes de Jannsen Pharmaceuticals posterior al lanzamiento de tapentadol hacen mención del riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico al administrar el fármaco en conjunto con otros medicamentos serotonínergicos.

Fentanilo.

Opioide sintético de la familia de las fenilpiperidinas, hasta 100 veces más potente que morfina , es muy lipofílico y por lo tanto atraviesa de forma rápida la barrera hematoencefálica. Existen de 1969- 2013 hasta 28 casos reportados de toxicidad/ síndrome serotoninérgico asociado al uso de fentanilo, algunos incluso dosis única para sedación ambulatoria , pero en su mayoría se presentaron en pacientes con uso concomitante de antidepresivos tricíclicos o ISRS.

Manejo del síndrome serotoninérgico.

Se deben de descontinuar de forma inmediata el medicamento que esté aumentando las concentraciones de serotonina, soporte vital en caso necesario asegurando la vía aérea y garantizando estabilidad hemodinámica. Oxígeno suplementario para garantizar una saturación de 93% .

Se deberá en todo momento reportar el caso como evento adverso del medicamento. Existen ocasionen en las que la terapia opioide debe de ser utilizada en pacientes con riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, el clínico deberá de ser consiente que la mejor opción no es evitar el opioide, si no tener el criterio clínico y elegir el que represente el menor riesgo, siempre cumpliendo los principios de beneficencia y no maleficencia y monitorizando de cerca de nuestros pacientes.

Bibliografía

  1. Baldo BA. Opioid analgesic drugs and serotonin toxicity (syndrome):mechanisms, animal models, and links to clinical effects. Arch Toxicol. 2018 Aug;92:2457-2473.
  2. FDA Drug safety communications (2016) FDA warns about several safety issues with opioid pain medicines; requires label changes. March 22, 2016. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugS afety/UCM491302.pdf.
  3. Gillman PK (2006a) A review of serotonin toxicity data: Implications for the mechanisms of antidepressant drug action. Biol Psychia- try 59:1046–1051?.
  4. Gillman PK (2006b) Extracting value from case reports: lessons from erotonin toxicity. Anaesthesia 61:419–422?.
  5. Volpi-Abadie J, Kaye AM, Kaye AD. Serotonin syndrome. Ochsner J. 2013Winter;13(4):533-40.

Resumen a cargo de Analucía Domínguez Franco (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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