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Journal Club: Náuseas y vómito en cáncer avanzado.

En cáncer avanzado, las náuseas y vómito (NyV) son síntomas comunes que afectan gravemente la calidad de vida. Se estima que los pacientes con cáncer sufren NyV en el 20-30% de los casos y que la incidencia puede ser tan alta como 70% en la última semana de vida. Estos dos síntomas pueden presentarse juntos o de forma independiente, es decir, náuseas sin vómito o vómito sin náuseas. La etiología se considera que es multifactorial e incluye presión intracraneal elevada secundaria a algún tumor cerebral o patología meníngea; por alteraciones bioquímicas como hipercalcemia, hiponatremia o hipertiroidismo; por infecciones; por el uso de opioides; por alteraciones vestibulares; por estasis gástrica secundario a ascitis, hepatomegalia, neuropatía paraneoplásica; por obstrucción maligna o incluso por ansiedad ante la muerte. (1)

Se debe de hacer una evaluación cuidadosa de NyV para lograr un manejo exitoso de las mismas. Esto incluye una historia clínica detallada, examen físico e investigación de causas reversibles. Sin embargo, esta evaluación puede estar influenciada por los objetivos en el cuidado del paciente, el estado de funcionalidad y el pronóstico. Se deben de tener en cuenta cuestiones centinela que pueden orientar al origen de NyV, por ejemplo, el vómito poco frecuente y en gran volumen que alivia las náuseas es indicativo de alteración en el llenado gástrico u obstrucción intestinal. Si se están relacionados a movimiento, puede indicar patología vestibular o tracción mesentérica. Si es por aumento en la presión intracraneal, típicamente se presenta con cefalea durante la mañana. Cuando el origen es por hiperglucemia o hipercalcemia pueden asociarse con poliuria y polidipsia. La uremia y la hiponatremia además de NyV pueden presentarse con alteraciones del estado mental. (1)

De las causas reversibles, la mayoría de los casos de NyV son por el uso de opioides. También los antibióticos, AINES, anticonvulsionantes, digoxina, hierro, etc. pueden originar náuseas. La radiación particularmente en región abdominal y lumbosacra es emetogénica. Cuando el origen se relaciona a alteraciones psicogénicas, el vómito es en pequeñas cantidades y es desencadenado por ansiedad. Tampoco se debe olvidar la insuficiencia suprarrenal por suspensión de esteroides como causa de NyV. (1)

El tratamiento para NyV es con frecuencia exitoso, pero los pacientes pueden sufrir innecesariamente. El éxito radica en tratar de forma efectiva la causa subyacente. Por ejemplo, NyV por hipercalcemia secundaria a malignidad se trata mejor con agentes reductores de calcio (bisfosfonatos, denosumab) e hidratación. Cuando se instauran tratamientos para tratar NyV deben ser de forma permanentes y no intermitentes para lograr mejor eficacia. Cuando el origen está relacionado al uso de opioides, la rotación del fármaco o la reducción de dosis son opciones viables. Hay dos abordajes terapéuticos. Uno es empírico, cuando se presentan NyV se inicia con un antiemético, si no funciona se puede agregar otro o cambiar de fármaco. El segundo, es etiológico; se busca la causa y/o los receptores probablemente involucrados y se dirige a ellos. Cuando los antieméticos son inefectivos, una sonda nasogástrica puede aliviar los síntomas cuando existe obstrucción. Los esteroides pueden aliviar la NyV cuando existen metástasis cerebrales o radiación craneal. La paracentesis es efectiva en reducir la NyV en ascitis a tensión. Supositorios y enemas son útiles en reducir náuseas secundarias a impactación. (1)

En cuanto a las guías de manejo actuales de NyV en cáncer avanzado, la European Society For Medical Oncology (ESMO) en conjunto con la Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) dan ciertas recomendaciones basadas en la evidencia actual. Consideran a la metoclopramida, titulada al efecto deseado, como el fármaco de elección para manejo de NyV. Como alternativa, incluyen al haloperidol, levopromazina u olanzapina. El uso de ciclizina (antagonista H1) o los antagonistas 5-HT3 (como ondansetrón) están pobremente definidos como manejo de NyV aunque podrían usarse cuando los antagonistas dopaminérgicos están contraindicados o son inefectivos. En los casos en que el origen sea por obstrucción intestinal, la recomendación es utilizar octreótide en combinación con algún antiemético, de elección haloperidol. Si en estos casos el tratamiento es inefectivo, agentes antisecretorios (como butilhioscina) y/o esteroides son recomendados, aunado a una intervención alternativa como descompresión gástrica con sonda o incluso cirugía. La metoclopramida puede usarse con precaución en obstrucción intestinal parcial, pero se contraindica en obstrucción total. Cuando las NyV están relacionada a los opioides, no hacen recomendaciones específicas, aunque puede utilizarse cualquier antiemético. La rotación de opioides o cambio en vía de administración pueden ser efectivos. No hay suficiente evidencia para recomendar la profilaxis antiemética con el uso de opioides. (1)

The Japanese Society of Palliative Medicine en el 2019 también ha publicado sus guías para manejo de síntomas gastrointestinales en pacientes con cáncer. Las recomendaciones son similares a la ESMO/MASCC. La metoclopramida es el fármaco de primera elección, obteniendo mejoría importante en náuseas al día 4 de tratamiento. Debido a la discinesia tardía que puede producir este fármaco, no recomiendan su uso por más de 4 semanas. En cuanto al uso de Haloperidol, la revisión de estudios hasta la fecha presenta evidencia insuficiente para su uso. Sin embargo, es un fármaco ampliamente usado en el ámbito clínico con beneficios que superan sus riesgos, por lo que estas guías recomiendan su uso en pacientes con cáncer, siempre verificando la presencia de eventos adversos. El uso de anticolinérgicos como butilhioscina es sugerido y, aunque la evidencia es insuficiente, ha mostrado mejoría importante en NyV. Los antihistamínicos H1 también son sugeridos; prometazina ha mostrado mejoría estadísticamente significativa en NyV y, aunque la evidencia es insuficiente, el consenso está a favor del uso de antihistamínicos H1. También sugieren el uso de antipsicóticos tipo fenotiazina (clorpromazina, levomepromazina y proclorperazina); en dos RTC (randomized controlled trial) no se encontraron diferencias en eficacia cuando se compararon con tropisetrón, encontrando mejoría significativa en NyV.

Algunos estudios muestran mejoría en 62% de los pacientes, incluso se ha considerado como buena opción en pacientes con NyV refractarios. Al igual que los otros fármacos, la evidencia es insuficiente, pero el consenso está a favor de su uso, teniendo en cuenta eventos adversos como somnolencia, inhibición de la circulación y extrapiramidalismo. Los antipsicóticos atípicos (risperidona, olanzapina y perospirona) son considerados como una opción cuando las NyV son refractarios a fármacos de primera línea, con estudios observacionales que han mostrado mejoría hasta en 64-100% en estos casos refractarios. Los antagonistas de 5HT3 también son fármacos recomendados en NyV refractarios a tratamientos de primera línea; la evidencia también es insuficiente y en ocasiones inconsistente, sin embargo, el consenso está a favor de su uso cuando existen casos refractarios a tratamiento inicial. El uso de esteroides se recomienda en los casos donde las NyV son originados por tumores o edema cerebral. Dexametasona, uno de los fármacos más usados para este fin, ha tenido evidencia insuficiente y algunos estudios no muestran diferencia con placebo, sin embargo, el consenso recomienda su uso en casos de edema cerebral y tumores. Por último, la utilidad de mirtazapina es inconclusa. Solo se encontró un estudio que evaluó a 42 pacientes con depresión y náuseas o insomnio, 28 reportaron mejoría en las náuseas, aunque podría ser solo por el hecho de mejoría en la depresión. El consenso no pudo determinar si mirtazapina debe ser utilizada. (2)

En lo que respecta a la evidencia actual en el uso de haloperidol, Madeline Digges y colaboradores, realizaron un estudio prospectivo, multicéntrico con serie de casos con el objetivo de evaluar los efectos clínicos inmediatos y a corto plazo de haloperidol en NyV en cuidados paliativos. Se incluyeron 22 centros en 5 países (entre ellos Australia, Inglaterra y Canadá) donde se reclutaron 150 pacientes entre mayo 2014 y marzo 2016; 61% fueron hombres, 86% tenían cáncer (la mayoría metastásico) con una media de edad de 72 años. Se tomaron 3 mediciones de NyV: basal, a las 48 horas para eficacia de haloperidol y a 7 días para evaluación de eventos adversos. El haloperidol fue administrado de forma rutinaria con dosis promedio de 1.5mg/24h (rango 0.5-5mg/24h) dado por vía oral o parenteral. La náusea fue clasificada de forma verbal en 4 grupos: nada, leve, moderada y severa. Mientras que el vómito se clasificó en puntuación: 0= sin vómito; 1= 1-2 episodios en 24h; 2= 3-5 episodios en 24h; 3= >5 episodios en 24h. En estado basal se encontró que la náusea fue leve en 29% de los pacientes, moderada en 62% y severa en 8%; el vómito basal se encontró en 145 pacientes con puntuación de 1 (1-2 episodios en 24h). A las 48h el 79% de los pacientes tuvieron resolución completa de NyV con mayor beneficio en náusea que vómito, teniendo este último mejoría en el 39% de los pacientes (reducción de >1 punto en la escala utilizada). Cuando se evaluaron lo efectos adversos a los 7 días se encontró que el 26% de los pacientes presentó eventos leves o moderados, los cuales incluían constipación en 40% de los pacientes, boca seca en el 21% y somnolencia en 19%. Los autores concluyen que este estudio es el primero que evalúa con evidencia de alta calidad el uso de haloperidol en el escenario de cuidados paliativos, demostrando su eficacia para tratar NyV en 3 de cada 4 pacientes a las 48h, con efectos adversos presentes en 1 de cada 3 pacientes pero siendo la mayoría leves. (3)

El uso de corticoesteroides en NyV hasta la actualidad permanece con evidencia insuficiente en cuanto a su eficacia. En una revisión de Cochrane en el 2017 por Vayne-Bossert y colaboradores, evaluaron la eficacia de estos fármacos en pacientes con cáncer avanzado con NyV no relacionados a quimio-radioterapia o cirugía. A través de una revisión de estudios publicados en diferentes bases de datos, solo se encontraron 3 estudios que cumplían con los criterios de selección: que fueran aleatorizados doble ciego o prospectivos controlados. Estos 3 estudios englobaron 451 pacientes. Dos estudios compararon dexametasona vs placebo, el tercero comparó diferentes combinaciones que incluían metoclopramida, clorpromazina, tropisetrón y dexametasona. Se encontró que la terapia corticoide con dexametasona resultó en menor náuseas (medición en una escala de 0-10) comparada con placebo, con una diferencia media estadística de 0.48 (IC 95% 0.57-1.53), lo cual significa calidad en la evidencia muy baja. Aunque la comparación con placebo no fue estadísticamente significativa (p=0.37), los eventos adversos tampoco fueren estadísticamente significativos y cualquier intervención fue bien tolerada. Debido a la insuficiente evidencia con pocos individuos en los estudios, los autores no soportan ni refutan el uso de corticoesteroides en cáncer avanzado. (4)

Los antipsicóticos atípicos, en especial olanzapina, ha aparecido en los últimos años en las guías de manejo de NyV en pacientes con cáncer avanzado, con grandes ventajas por su vida media larga (30 horas) y múltiple afinidad de receptores (dopaminérgicos D1, D2, D3, D4; serotoninérgicos 5-HT2a, 5-HT2c, 5-HT3, 5-HT6; adrenérgicos a1; histaminérgicos H1 y muscarínicos M1, M2, M3, M4). Al respecto, Signe Harder y colaboradores, realizaron un estudio multicéntrico en Dinamarca con el objetivo de evaluar la eficacia de Olanzapina en pacientes con cáncer avanzado. Se incluyeron a 40 pacientes en un estudio abierto, reclutados en 4 centros hospitalarios que tuvieran náuseas y/o vómito con etiología no reversible y no relacionados a radio-quimioterapia, todos con NyV >moderados. Se les administró 10mg de olanzapina diariamente por 5 días (la primera dosis fue subcutánea, el resto vía oral). Se midieron las NyV en una escala de 0-100, encontrando un estado basal en esta escala de 66/100. A las 24h se encontró una puntuación promedio de NyV a 21/100 y a los 7 días de 24/100. Ambas reducciones fueron estadísticamente significativas (p>0.001). En cuanto a los efectos adversos, 15 pacientes tuvieron un grado de empeoramiento de los síntomas basales como fatiga, mareo o sedación, los cuales no fueron estadísticamente significativos a las 24h o 7 días. No se reportaron eventos adversos mayores. Los autores concluyen que olanzapina es un fármaco efectivo en el manejo de NyV en cáncer avanzado con efectos adversos tolerables. (5)

Bibliografía

  1. Walsh D, Davis M, Ripamontis C, Bruera E, Davies A, Molassiotis A. 2016 Updated MASCC/ESMO consensus recommendations: Management of nausea and vomiting in advanced cancer. Support Care Cancer. 2016
  2. Hisanaga T, Shinjo T, Imai K, Katayama K, Kaneishi K, et al. Clinical Guidelines for Management of Gastrointestinal Symptoms in Cancer Patients: The Japanese Society of Palliative Medicine Recommendations. J Palliat Med. 2019 Aug;22(8):986-997
  3. Digges M, Hussein A, Wilcock A, Crawford GB, Boland JW et al. Pharmacovigilance in Hospice/Palliative Care: Net Effect of Haloperidol for Nausea or Vomiting. J Palliat Med. 2018 Jan;21(1):37-43
  4. Vayne-Bossert P, Haywood A, Good P, Khan S, Rickett K, Hardy JR. Corticosteroids for adult patients with advanced cancer who have nausea and vomiting (not related to chemotherapy, radiotherapy, or surgery). Cochrane Database Syst Rev. 2017
  5. Harder S, Groenvold M, Isaksen J, Sigaard J, Frandsen KB et al. Antiemetic use of olanzapine in patients with advanced cancer: results from an open-label multicenter study. Support Care Cancer. 2019 Aug;27(8):2849-2856.

Resumen a cargo de Jovanni Muñiz Ramos (Anestesiología, Hospital General Dr. Manuel Gea González).


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