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Journal Club: Efecto inmunosupresor de los opioides.

Se ha demostrado que los opioides influyen en el sistema inmunitario al alterar la migración y la actividad funcional de los respondedores inmunes innatos, creando un ambiente comprometido que es perjudicial para la capacidad del huésped para erradicar los patógenos. Se sugiere que los opioides que son ampliamente utilizado en la práctica clínica y durante el período perioperatorio, como la morfina, el fentanilo y el remifentanilo, puede empeorar el efecto inmunosupresor de la cirugía. (1)

La epidemia de opioides en los Estados Unidos fue declarada recientemente una emergencia de salud pública. Los analgésicos opioides son una clase de medicamentos utilizados principalmente para el tratamiento del dolor. El aumento sustancial en el uso de analgésicos opioides durante los últimos años ha sido bien documentado. Hubo aproximadamente 92 millones de adultos estadounidenses que usaban opioides recetados en 2015, aproximadamente tres veces más usuarios que en 1999. (2)

Los receptores opioides pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G transmembrana (GPCR). Se han identificado cuatro receptores opioides clásicos y ORL-1 (receptor de nociceptina / orfanina FQ). El efecto inmunosupresor de los opioides se identificó hace más de 30 años cuando Wybran informo por primera vez de la presencia de receptores opioides en los linfocitos T humanos normales. Los péptidos opioides se encuentran en muchas subpoblaciones de leucocitos, incluidos los linfocitos, monocitos y granulocitos en la sangre periférica y los ganglios linfáticos, y también en el sitio de la inflamación inducida experimentalmente o clínica. (1, 3)

La encefalina, la dinorfina A y la endorfina son producidas por los leucocitos y se liberan en respuesta a un estímulo, lo que conduce a un efecto antinociceptivo. El bloqueo de la actividad de endorfinas, mediante la administración de antagonistas opioides o inmunoglobulinas, aumenta la actividad de las células NK y linfoproliferación. Estas observaciones indican que eliminar el efecto del opioide por medio de un antagonista o un anticuerpo puede afectar las respuestas inmunes específicas, lo que sugiere que existe un efecto opioidérgico endógeno en algunas funciones inmunes. (1, 4)

Como las endorfinas juegan un papel en la modulación de la respuesta inmune, La inhibición de las endorfinas debería conducir teóricamente a respuestas inmunes de tipo Th1, mientras que los aumentos en las endorfinas deberían conducir a respuestas inmunes de tipo Th2. (2, 3)

Los efectos inmunosupresores de los opioides se han observado en varios modelos. Estos efectos incluyen señalización y acción directa a través de las células inmunes, incluidos linfocitos B y T, las células NK, monocitos y los macrófagos, así como la activación de las vías posteriores del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) que conducen a la producción de glucocorticoides inmunosupresores en el sistema nervioso periférico y simpático, que provoca la liberación de noradrenalina. Tanto los glucocorticoides como la noradrenalina modulan negativamente el sistema inmunitario. (2, 3)

Los efectos secundarios comunes y bien reconocidos del uso de analgésicos opioides incluyen sedación, náuseas, vómitos y estreñimiento. Los efectos secundarios menos comunes incluyen hiperalgesia, rigidez muscular y desequilibrios hormonales. La evidencia epidemiológica reciente sugiere que el uso de analgésicos opioides recetados se asocia con un mayor riesgo de trastornos por uso de opioides, sobredosis, eventos cardiovasculares y resultados respiratorios adversos que contribuyen al aumento de la morbilidad y mortalidad informada entre los usuarios de opioides en comparación con los no usuarios. (4)

Cada vez más pruebas indican que un mayor riesgo de infecciones graves representa otro resultado adverso clínicamente importante asociado con el uso de opioides. Los resultados de estudios experimentales e in vitro han demostrado que ciertos opioides pueden afectar negativamente la respuesta inmune a través de la regulación a la baja de las vías inmunes innatas y adquiridas. (4, 5)

La morfina, el opioide prototípico y un metabolito activo de algunos otros opioides, tiene afinidad por unirse al receptor de opiáceos mu que se encuentra en los linfocitos T, macrófagos y células inmunes inmaduras. La exposición a la morfina también está relacionada con la interrupción de la actividad de las células asesinas naturales, así como con la interrupción de la producción, migración y fagocitosis de macrófagos y linfocitos. (5)

La morfina también afecta la actividad de los macrófagos a través de la interacción con IL-2 e IFN-?, y mediante la inducción de apoptosis de macrófagos. También se cree que la exposición a la morfina deteriora aún más la respuesta inmune al regular negativamente los receptores principales del complejo de histocompatibilidad clase II en las células B (reduciendo así la activación de las células T) y al unirse a los receptores Mu de las células T e impactar el fenotipo específico de las células T activación. (4, 5)

Aunque la mayoría de los estudios de inmunosupresión inducida por opioides se centraron en la morfina, los efectos inmunosupresores de los opioides no se limitan a la morfina. Tanto la codeína como la morfina reducen la actividad de las células asesinas naturales y la producción de IL-2 en comparación con la hidromorfona u oxicodona en modelos animales. (4)

Del mismo modo, el fentanilo inhibe la proliferación y migración de linfocitos y células asesinas naturales en comparación con la buprenorfina o el placebo. Estos efectos inmunosupresores descritos previamente no se han observado para hidromorfona, oxicodona y buprenorfina cuando se usan en dosis equianalgésicas. (4, 5)

Aunque la evidencia actual sugiere fuertemente que el uso de analgésicos opioides es un factor de riesgo para infecciones graves, se necesita evidencia adicional para comprender mejor las asociaciones observadas e informar las prácticas de prescripción de analgésicos opioides. Aunque el riesgo de infección es más alto en el período inmediato después del inicio de los opioides, se necesitan estudios adicionales para determinar si el riesgo de infección asociado con el uso de opioides cambia durante los períodos de exposición crónica. (5)

Bibliografía

  1. Moyano J. Opioids in the immune system: from experimental studies to clinical practice. 2018.
  2. Wiese A. The use of prescribed opioid analgesics & the risk of serious infections. Future Microbiology. 2018.
  3. Boland J. Effects of opioids on immunologic parameters that are relevant to anti-tumour immune potential in patients with cáncer. British Journal of Cancer 2015.
  4. Scherrer J. Prescription Opioid Analgesics Increase the Risk of Depression. 2015.
  5. Ninkovic J. Role of the mu-opioid receptor in opioid modulation of immune function. Amino Acids. 2016.

Resumen a cargo de Victor Javier Rojo Medina (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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