Seguir a @DolorINNSZ
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa
Inicio Directorio de algólogos Artículos de interés Especialidad en Dolor y CP Cursos Enlaces Contacto

Inicio / Artículos de interés / Resumen de Journal Club

Journal Club: Morfina y sus metabolitos.

La morfina es un analgésico importante usado de manera extensiva para el manejo del dolor moderado a severo. Sin embargo, hay una amplia respuesta interindividual en le uso de la morfina, con aproximadamente un tercio de los pacientes que van a presentar una falla de respuesta al medicamento lo que los hacen que no alcancen un nivel de analgesia adecuado y sufriendo los efectos adversos del medicamento. [1]

Morfina es un alcaloide natural (papaver somniferum), usado para el dolor moderado a severo. Es un derivado de los fenantrenos y es una base débil con un pKa 7.9; es altamente soluble en agua en condiciones ácidas y pobremente soluble en lípidos en pH fisiológico. Es un agonista total Mu, lo cual le da sus características de: Analgesia, depresión respiratoria, disminución de la motilidad gastrointestinal, náusea y sedación.

Los receptores M1 están relacionados con la analgesia, M2 con la depresión respiratoria y efectos adversos gastrointestinales, kappa con la analgesia periférica y la disforia y delta con la analgesia supraespinal y disminución de la motilidad gastrointestinal. Se absorbe 100% en el tracto gastrointestinal cuando se administra vía oral, y su distribución es rápida en los tejidos más perfundidos como el pulmón, riñón e hígado.

El 15 al 35% se une a proteínas (albúmina), la biodisponibilidad oral es baja 20-30% y el metabolismo es de 1er paso hepático y este también depende de la variabilidad interindividual. El metabolismo es hepático 90% donde por medio de la conjugación por ácido glucorónido se producen sus metabolitos que es la Morfina 3 glucorónido (M3G) en un 45-55% y la Morfina 6 glucorónido (M6G) 10-15%. Tambiénhay lugares de cojugación extrahepáticos como el Riñón, intestino y cerebro que generan M6G in situ. [2]

El metabólito M3G es el que está relacionado con los mecanismos de hiperalgesia y alodinia. Mientras que M6G tiene actividad analgésica. Sin embargo, ambos metabólitos dependen de las enzimas UGT2B7 y la UGT1A3 para su formación, pero la enzima UGT2B7 está involucrada con la formación de M6G.[2] El 5% de la morfina es N-demetilada a Normorfina por enzimas CYP3A4 Y CYP2C8. Otros metabolitos de la morfina es el Morfina 3,6 diglucorónido, Morfina 3 etereal sulfato, normorfina 3 glucorónido y codeína. [2]

La contribución de M6G para la eficacia de la morfina en el tratamiento del dolor oncológico ha sido sugerida por varios autores. También hay controversia con respecto a la potencia de M6G vs Morfina. Sin embargo en estudios experimentales con humanos indican una potencia menor comparada con morfina, en la administración intratecal hay una potencia mayor y que la vida media del metabólito es de 6 a 8 horas. [3]

M3G y M6G se eliminan sin cambios por vía renal, la taza de eliminación se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, por lo tanto, se deberá tener en cuenta la posibilidad de acumulación de estos metabolitos en enfermedad renal. Se ha observado incrementos de los niveles de M3G en los pacientes con niveles de creatinina elevados y modelos basados en simulaciones han mostrado que con una reducción 33% de la dosis de mantenimiento resultan en concentracines séricas iguales comparados a los individuos sanos, sin embargo las concentraciones del metabólitos M3G permanecen elevadas a pesar de la disminución de la dosis.[4]

Solo el 10% se excreta como morfina. La variabilidad y afinidad dependen de los polimorfismos en el gen OPRMI. También se ha observado en pacientes obesos que el metabolismo de la morfina no se altera. Sin embargo, se ha evidenciado que hay un descenso en la eliminación del M3G Y M6G, resultando en un incremento substancial en la exposición de los metabolitos, una posible explicación son las alteraciones en la función de transporte de la membrana y la expresión en el hígado.[5] También se ha observado que el aclaramiento normal de la morfina es de 48L/h en sujetos sanos y que esto cae exponencialmente(26%) a 10L/h en la última semana antes de la muerte, resultado en una disminución en el aclaramiento de los metabolitos.[6]

Bibliografía

  1. S. K. Gretton et al., “Plasma morphine and metabolite concentrations are associated with clinical effects of morphine in cancer patients,” J. Pain Symptom Manage., vol. 45, no. 4, pp. 670–680, 2013.
  2. E. Sverrisdóttir, T. M. Lund, A. E. Olesen, A. M. Drewes, L. L. Christrup, and M. Kreilgaard, “A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain,” Eur. J. Pharm. Sci., vol. 74, pp. 45–62, 2015.
  3. O. Dale, M. Piribauer, S. Kaasa, K. Moksnes, H. Knobel, and P. Klepstad, “A Double-Blind, Randomized, Crossover Comparison Between Single-Dose and Double-Dose Immediate-Release Oral Morphine at Bedtime in Cancer Patients,” J. Pain Symptom Manage., vol. 37, no. 1, pp. 68–76, 2009.
  4. S. J. G. M. Ahlers et al., “Morphine glucuronidation and elimination in intensive care patients: A comparison with healthy volunteers,” Anesth. Analg., vol. 121, no. 5, pp. 1261–1273, 2015.
  5. S. de Hoogd et al., “Influence of Morbid Obesity on the Pharmacokinetics of Morphine, Morphine-3-Glucuronide, and Morphine-6-Glucuronide,” Clin. Pharmacokinet., vol. 56, no. 12, pp. 1577–1587, 2017.
  6. L. G. Franken et al., “Pharmacokinetics of Morphine, Morphine-3-Glucuronide and Morphine-6-Glucuronide in Terminally Ill Adult Patients,” Clin. Pharmacokinet., vol. 55, no. 6, pp. 697–709, 2016.

Resumen a cargo de Karla Eugenia Jarquín Solís (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


Regresar a la lista de artículos de interés


- Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa ¿Preguntas o comentarios?