Seguir a @DolorINNSZ
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa
Inicio Directorio de algólogos Artículos de interés Especialidad en Dolor y CP Cursos Enlaces Contacto

Inicio / Artículos de interés / Resumen de Journal Club

Journal Club: Ketamina en el manejo de dolor.

INTRODUCCIÓN.

La ketamina un derivado de fenciclidina, fue sintetizada en 1962 por Calvin Stevens en Parke Davies Laboratories y se usó por primera vez en la practica clínica en 1965 por Corsen y Domino, aprobada por FDA para uso en humanos en 1970. Fármaco anestésico clásico escasamente utilizado hoy en día como inductor anestésico con una creciente indicación como analgésico para el manejo de dolor tanto agudo como crónico. Hablando de las propiedades farmacológicas más relevantes de la ketamina, se sabe que es un antagonista no competitivo de los receptores de N-metil-D-Aspartato (NMDA), por lo que se cree que su acción analgésica a dosis subanestésicas se debe al antagonismo de los receptores NMDA ubicados en cerebro y médula espinal. Como ya se ha descrito previamente en diversos estudios, el receptor NMDA juega un papel importante en el aprendizaje, la memoria y la plasticidad sináptica. En lo que respecta a sus efectos sobre dolor, el receptor NMDA está involucrado en la amplificación de señales dolorosas, así como en el desarrollo de sensibilización central y tolerancia a opioides. Con base en estas aseveraciones, la ketamina ha demostrado tener efectos antihiperalgésicos, así como la reducción o la reversión de la tolerancia a opioides. Además, también interactúa con otros receptores (nicotínicos, muscarínicos, opioides, monoaminérgicos) y canales de Na sensibles a voltaje, mejorando sistemas antinociceptivos endógenos y aumentando la vía serotoninérgica inhibidora descendente. Investigaciones recientes han demostrado que también puede modular (suprimir) la transmisión del dolor al limitar la activación de los astrocitos y células de la microglía. También se ha descubierto que tiene efectos antiinflamatorios, modulando la producción de diferentes mediadores proinflamatorios (1).

FARMACOCINETICA Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN.

La ketamina se encuentra disponible como una mezcla racémica o como enantiómero S (+) que es el doble de potente respecto a la mezcla racémica y 4 veces más potente que el enantiómero R (-). Su metabolismo es hepático a través de N-desmetilación al metabolito principal (Norketamina), el cual se metaboliza en 6-Hidroxinorketamina y otros metabolitos menores como 4-Hidroxiketamina y 6-Hidroxiketamina. Se puede administrar por diversas vías como; intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral, intranasal, transdérmica, rectal y espinal (peridural o intratecal). Se ha asociado la presencia de neurotoxicidad cuando se administra por vía neuroaxial, por lo que no esta aprobado su uso en humanos. Su biodisponibilidad oral es baja (17 a 24% en mezcla racémica y 8 a 11% para enantiómero S +), posterior a la administración oral, las concentraciones de norketamina son más altas que las del fármaco original, por lo que esta vía está asociada con una alta tasa de efectos adversos. Se excretan pequeñas cantidades sin cambios a través de la orina.

FARMACODINAMIA.

La ketamina ejerce efectos sobre diversos sistemas. A nivel de sistema nervioso central produce un estado anestésico conocido como “anestesia disociativa” ya que los pacientes parecen estar en un estado cataléptico, con dilatación pupilar moderada y nistagmo, así como lagrimeo, salivación y movimientos de la cabeza y extremidades; cuando se utiliza en dosis anestésicas, por lo que esto no se observa cuando se usa para manejo de dolor crónico, ya que usan dosis subanestésicas. Causa efectos excitatorios en el SNC, aumenta el metabolismo cerebral y por ende; el flujo sanguíneo cerebral y la presión intracraneal. En el sistema cardiovascular, se asocia con aumento de la frecuencia cardiaca, la presión arterial y de las resistencias vasculares a nivel sistémico y pulmonar, el gasto cardiaco aumenta hasta un 25% generado un aumento inaceptable en el consumo de oxigeno miocárdico en pacientes con cardiopatía isquémica, siendo estos efectos dosis dependientes. Carece de efectos significativos sobre sistema respiratorio por lo que no causa depresión respiratoria y además; produce relajación de músculo liso bronquial.

KETAMINA Y DOLOR AGUDO EN AREA DE URGENCIAS.

En últimos años, algunos estudios han sugerido que el uso de dosis subdisociativas de ketamina pueden ser seguras y efectivas para el manejo de dolor agudo. Billy Sin y cols. diseñaron un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo y en un solo centro hospitalario para evaluar dosis subdisociativas de ketamina como adyuvante del manejo de dolor agudo en el área de emergencias médicas. Incluyeron 30 pacientes; los pacientes recibieron 300 mcg/Kg por vía intravenosa durante 15 minutos o placebo, todos bajo esquema de morfina 100 mcg/Kg IV, se enfocaron en evaluar la intensidad del dolor 15 minutos después de la administración de ketamina y de forma secundaria se registraron efectos adversos, requerimientos de rescates analgésicos, duración de la estancia y satisfacción del paciente. Encontraron que las medianas de puntuación de dolor de pacientes que recibieron ketamina fueron más bajas comparadas con los controles a los 15 minutos. No se registraron efectos adversos graves ni hubo diferencia significativa en requerimientos de rescates analgésicos ni en el tiempo de estancia, respecto a la satisfacción en el manejo del dolor, los pacientes que recibieron ketamina recibieron una mayor puntuación comparada con pacientes del grupo placebo. Concluyen que estas dosis subdisociativas de ketamina cuando se utilizan como adyuvante, producen una analgesia segura y efectiva en pacientes que presentan dolor agudo en el área de emergencias.

KETAMINA Y PERIODO PERIOPERATORIO.

Estudios en animales han sugerido que la ketamina atenúa la sensibilización central e hiperalgesia y, por lo tanto, reduce la tolerancia de los opioides postoperatorios. Con base a lo anterior, Rikke Vibeke y cols. realizaron un estudio aleatorizado y doble ciego para evaluar; si el uso de ketamina perioperatoria es capaz de reducir el consumo perioperatorio inmediato de opioides comparado con placebo en pacientes con dependencia a opioides por dolor crónico sometidos a cirugía lumbar. Incluyeron 150 pacientes, los cuales fueron distribuidos de forma aleatoria para recibir bolo de S-ketamina 500 mcg por bolo e infusión de 250 mcg/kg/hr o placebo en el periodo intraoperatorio. De forma primaria evaluaron consumo total de morfina en las primeras 24 hrs y de forma secundaria evaluaron intensidad del dolor agudo por EVA en reposo y movimiento de las 2 a las 24 hrs del postoperatorio, así como efectos adversos y persistencia del dolor hasta los 6 meses del postoperatorio. En el postoperatorio, los pacientes recibieron sus opioides habituales, paracetamol y PCA con morfina. Solo 147 pacientes completaron el estudio y encontraron que se redujo significativamente el uso de morfina por PCA en las primeras 24 horas del postoperatorio en el grupo de ketamina comparada con placebo; 79 Vs 121 mg IV (p<0.001). Hubo una reducción significativa en la sedación en el grupo de ketamina en las primeras 6 a 24 hrs del postoperatorio. No se observaron diferencias significativas con respecto al dolor agudo, náuseas, vómitos, alucinaciones o pesadillas. El dolor lumbar a los 6 meses del postoperatorio comparado con el dolor preoperatorio mejoró de manera mas significativa en el grupo de ketamina que en el de placebo. Los autores concluyen que la ketamina intraoperatoria reduce significativamente el uso de morfina en las primeras 24 horas después de cirugía de fusión lumbar en pacientes dependientes de opioides.

La ketamina parece tener mayor beneficio cuando las puntuaciones de dolor son altas, lo que sugiere que es principalmente útil para la cirugía asociada con altos niveles de dolor postoperatorio. Debido a que la ketamina reduce los requerimientos de opioides, también puede ser indicado para subgrupos tales como pacientes tolerantes a opioides o dependientes de opioides.

KETAMINA Y DOLOR ONCOLOGICO REFRACTARIO.

La ketamina es ampliamente utilizada como fármaco de tercera línea para dolor por cáncer, cuando el dolor no responde a los opioides en combinación con coadyuvantes, tales como AINE, amitriptilina y gabapentinoides. Diversos reportes de caso, han mostrado el uso de la ketamina para dolor refractario en el entorno de cuidados paliativos en varios países, con esquemas de tratamiento ampliamente diversos y utilizando diversas vías de administración (IV, SC, oral, intratecal y tópica); con rangos de dosis de 1 mg/kg/día en infusión SC a 600 mg/día como infusión IV. La evidencia para evaluar eficacia y tolerabilidad en este contexto es muy limitada, debido a la dificultad de realizar ensayos clínicos aleatorizados en este grupo de pacientes. Existen muchas razones para que estos pacientes presenten dolor, por lo que la ketamina puede ser especialmente relevante cuando existen problemas de tolerancia opioide, un componente de dolor neuropático significativo, dolor inflamatorio, depresión o alguna combinación de estos factores. A pesar de las pruebas limitadas encontradas a la fecha, un ensayo a dosis bajas de ketamina como adyuvante por vía intravenosa o subcutánea puede estar justificado en el dolor de cáncer refractario.

KETAMINA Y DOLOR CRONICO NO ONCOLÓGICO.

Es más difícil aún generar indicaciones claras para el uso de ketamina en DCNO. Gracias a la diversidad de presentación de efectos adversos y la falta de datos de seguridad relacionados con tratamientos a largo plazo, existen razones importantes para tener precaución al manejar casos complejos de dolor crónico con este medicamento. Posibles indicaciones podrían ser dolor neuropático refractario o dolor inflamatorio, con presencia o no de depresión y en pacientes cuidadosamente seleccionados. En este contexto, se ha administrado comúnmente a través de infusiones intravenosas intermitentes. Es importante señalar que no existe evidencia sólida que respalde la práctica actual de manejo de dolor crónico no oncológico con infusiones IV repetidas.

KETAMINA E HIPERALGESIA OPIOIDE.

Estudios en animales indican que los antagonistas de los receptores NMDA previenen el desarrollo de hiperalgesia inducida por opioides, que es el aumento paradójico de la percepción del dolor y que puede manifestarse tanto en tratamiento agudo o crónico con opioides haciendo difícil y en ocasiones imposible un tratamiento adecuado del dolor.

CONTRAINDICACIONES.

Las contraindicaciones para el uso de ketamina se dividen en absolutas (hipersensibilidad a la ketamina y sus derivados y entidades clínicas en las que la hipertensión arterial pueda ser peligrosa) y relativas (HAS leve a moderada, ICCC, cardiopatía isquémica, enfermedad psiquiátrica, historia de abuso de alcohol u otras sustancias, porfiria aguda intermitente, convulsiones, glaucoma, hipertiroidismo, masas intracraneales, hidrocefalia, etc.).

PRECAUCIONES.

Existe gran evidencia respecto a los riesgos de la ketamina que provienen de estudios sobre su uso recreacional, ya que es una droga popular de club. Los efectos secundarios del uso clínico de la ketamina pueden dividirse en relacionados al sistema nervioso central, al sistema cardiovascular y al hígado. En SNC los efectos adversos más importantes son efectos psicotrópicos o psicodélicos. Se ve afectada tanto la percepción de la realidad interna como externa, lo que ocasiona alucinaciones auditivas, ideas paranoicas, ataques de pánico e incapacidad para controlar pensamientos (percepción interna) y perdida de la realidad en tiempo y espacio, alucinaciones visuales, conciencia de sonido y color incrementadas (percepción externa). Otros efectos secundarios sobre el SNC incluyen mareos, visión borrosa, vértigo, náuseas, vómitos, disfasia, nistagmo, pesadillas o sueños vividos función motora alterada o déficit de memoria. Los efectos psicodélicos disminuyen de manera importante al terminar de administrar la ketamina; aunque se ha informado, que hasta 3 noches posteriores a su administración presentaron un incremento en la incidencia de sueños desagradables comparados con placebo. No es posible realizar prevención de estos efectos psicodélicos, pero pueden disminuirse con el uso de benzodiacepinas o agonistas alfa 2 adrenérgicos (clonidina). Un análisis de función cognitiva y de memoria durante uso de ketamina a corto plazo ha demostrado deterioro en la memoria de trabajo y disminución en la codificación de la información en la memoria episódica. Hasta el momento, se ha estudiado poco la función de la memoria secundaria al uso a largo plazo de ketamina para manejo de dolor crónico.

A nivel cardiovascular tiene un efecto directo inotrópico negativo y efecto estimulante indirecto en el sistema cardiovascular. La estimulación se debe a activación del sistema simpático y se relaciona con la liberación de catecolaminas endógenas, inhibición del nervio vago, inhibición de la recaptura de norepinefrina en nervios periféricos y tejidos no neuronales como el miocardio. Se ha visto depresión miocárdica con altas dosis de ketamina en infusión. Se produce estimulación CV con infusiones de ketamina a dosis bajas y se caracteriza por taquicardia, hipertensión pulmonar y sistémica, aumento del gasto cardiaco y del consumo metabólico de oxígeno. Por lo anterior, es indispensable realizar monitoreo cuando se usa ketamina a dosis bajas para tratamiento de dolor crónico en pacientes con enfermedad cardiovascular.

A nivel hepático existen algunos informes que muestran un perfil de enzimas hepáticas elevadas después del tratamiento anestésico y subanestésico con ketamina. Se desconoce el mecanismo de lesión hepática inducida por ketamina, los posibles factores incluyen disminución en la entrega de oxígeno a nivel hepático, aumento de la peroxidación lipídica con formación de radicales libres y hepatitis alérgica; por lo tanto, se requiere un seguimiento cuidadoso de enzimas hepáticas y suspender tratamiento si se produce lesión hepática.

Bibliografía

  1. Bell, R. F., & Kalso, E. A. (2018). Ketamine for pain management. Pain reports, 3(5).
  2. Niesters, M., Martini, C., & Dahan, A. (2014). Ketamine for chronic pain: risks and benefits. British journal of clinical pharmacology, 77(2), 357-367.
  3. Sin, B., Tatunchak, T., Paryavi, M., Olivo, M., Mian, U., Ruiz, J., ... & de Souza, S. (2017). The use of ketamine for acute treatment of pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Journal of emergency medicine, 52(5), 601-608.
  4. Nielsen, R. V., Fomsgaard, J. S., Siegel, H., Martusevicius, R., Nikolajsen, L., Dahl, J. B., & Mathiesen, O. (2017). Intraoperative ketamine reduces immediate postoperative opioid consumption after spinal fusion surgery in chronic pain patients with opioid dependency: a randomized, blinded trial. Pain, 158(3), 463-470.
  5. Salas, S., Frasca, M., Planchet-Barraud, B., Burucoa, B., Pascal, M., Lapiana, J. M., ... & Auquier, P. (2012). Ketamine analgesic effect by continuous intravenous infusion in refractory cancer pain: considerations about the clinical research in palliative care. Journal of palliative medicine, 15(3), 287-293.
  6. Marchetti, F., Coutaux, A., Bellanger, A., Magneux, C., Bourgeois, P., & Mion, G. (2015). Efficacy and safety of oral ketamine for the relief of intractable chronic pain: A retrospective 5-year study of 51 patients. European journal of pain, 19(7), 984-993.
  7. Laulin, J. P., Maurette, P., Corcuff, J. B., Rivat, C., Chauvin, M., & Simonnet, G. (2002). The role of ketamine in preventing fentanyl-induced hyperalgesia and subsequent acute morphine tolerance. Anesthesia & Analgesia, 94(5), 1263-1269.
  8. Zheng, W., Zhou, Y. L., Liu, W. J., Wang, C. Y., Zhan, Y. N., Li, H. Q., ... & Ning, Y. P. (2019). Neurocognitive performance and repeated-dose intravenous ketamine in major depressive disorder. Journal of affective disorders, 246, 241-247.

Resumen a cargo de Edgard Guerrero (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


Regresar a la lista de artículos de interés


- Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa ¿Preguntas o comentarios?