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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Uso de toxina botulínica para dolor crónico.

El dolor crónico es una de las principales causas de consulta médica e ingreso a servicios de urgencias, una experiencia desagradable que perdura en el tiempo afectando la calidad de vida, alterando el estado de ánimo, generando limitación funcional, distorsionando el sueño, destruyendo relaciones interpersonales y además es causa de múltiples incapacidades laborales. Los síndromes dolorosos son un conjunto de trastornos en los que el síntoma predominante obviamente es el dolor; el cual suele ser crónico y de tipo nociceptivo o neuropático (1,2). El dolor musculoesquelético crónico es una causa común de dolor crónico. El dolor neuropático es un trastorno de dolor crónico debilitante, en el que la mayoría de medicamentos empleados para su manejo han mostrado limitaciones por la presencia de efectos adversos y por lo tanto se requieren de fármacos efectivos que no generen efectos sistémicos secundarios. Algunos datos publicados sugieren que la toxina botulínica ofrece efectos analgésicos para ambos tipos de dolor (nociceptivo y neuropático) (3).

HISTORIA DE TOXINA BOTULINICA.

En 1897 Van Ermangen identificó la BTX como causa de envenenamiento alimentario fatal. En 1949 se demostró que la BTX tipo A (BTX-A) bloquea la transmisión de la unión neuromuscular. La FDA aprobó su uso en 1989 para estrabismo, blefaroespasmo y espasmo hemifascial en pacientes > 12 años. En 1992 William Binder, de especialidad otorrinolaringólogo, reportó que la aplicación cosmética de BTX para corrección de líneas faciales en sujetos con antecedente de migraña, producía una mejoría notable de la misma. Durante el año 2000, fue aprobado su uso por FDA para distonía cervical y en 2002 para manejo temporal de línea glabelar en pacientes menores de 65 años (2). De las ultimas aprobaciones por FDA fue para migraña en 2010 (7).

GENERALIDADES DE TOXINA BOTULINICA.

La toxina botulínica es un producto de la fermentación de la bacteria Clostridium botulinum; una bacteria gram + y anaerobia que se encuentra en agua y tierra. Las neurotoxinas producidas son proteínas y se han identificado 7 serotipos distintos (A, B, C1, D, E, F, G) de las cuales; sólo se encuentran disponibles comercialmente la A y la B. Son complejos moleculares de entre 300 y 900 kDa, formados por una neurotoxina de 150 kDa constituida por una cadena ligera de 50 kDa y una pesada de 100 kDa, que se unen de forma no covalente con otras proteínas no toxinas, con o sin hemaglutininas que ayudan a estabilizar y proteger la neurotoxina de la degradación. Los diferentes serotipos son activados por proteasas generando un mayor efecto terapéutico; la BTX-A es dividida por proteasas endógenas hasta en un 95% (2).

MECANISMOS DE ACCION PROPUESTOS.

La toxina botulínica A (BTX-A) bloquea la acetilcolina y, por ende, inhibe espasmos musculares y la transmisión de dolor al sistema nervioso central. Se cree que BTX-A puede inhibir la inflamación neurogénica y la sensibilización periférica de fibras nociceptivas por inhibición de liberación de neuropéptidos locales como; sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, glutamato, somatostatina, serotonina, ATP y bradicinina, reduciendo así el dolor. Además, se ha propuesto un efecto retrógrado en la médula espinal por transporte axonal como mecanismo central del efecto antinociceptivo de BTX-A (5).

Ampliamente utilizada en cosmetología, también puede inhibir secreción de glándulas, se utiliza en el tratamiento de bromhidrosis, hiperhidrosis, higrostomía, rinitis vasomotora y rinorrea (6). La BTX-A es una terapia de uso común en el tratamiento de hipertonía muscular y dolor. En niños con parálisis cerebral, el uso de BTX-A es una intervención bien establecida y basada en evidencia para mejorar el dolor y la función asociados a espasticidad muscular (4). Recientemente, el uso de BTX-A para el manejo del dolor ha recibido una atención considerable. Se ha utilizado la BTX-A de forma “off-label” en varias condiciones de dolor crónico. En 2002, Micheli et al. fueron los primeros en informar que BTX-A puede aliviar la neuralgia del trigémino (6). Diversos estudios han sugerido que BTX-A es eficaz para el tratamiento de condiciones de dolor crónico como migraña crónica, neuralgia postherpética, neuralgia postraumática o neuropatía diabética (1,5).

Varios son los estudios que se han realizado para evaluar la eficacia y seguridad de la BTX-A en el manejo de diversos modelos de dolor crónico. Attal y cols. realizaron en 2016 el estudio BOTNEP, un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo realizado en dos centros de atención ambulatoria en Francia y Brasil, con el objetivo de evaluar la seguridad y eficacia de administraciones repetidas de BTX-A en pacientes con dolor neuropático periférico (DNP). Inscribieron 152 pacientes con DNP de más de 6 meses de evolución y puntuación por cuestionario DN4 (>4 pts). De estos 152 pacientes, solo se asignaron al azar 68; en 2 grupos (34 por grupo) para recibir dos inyecciones de BTX-A hasta 300 unidades o placebo con 12 semanas de diferencia. Se compararon cambios en intensidad de dolor entre ambos grupos en el transcurso de 24 semanas después de la inyección. Encontraron que BTX-A redujo intensidad de dolor durante 24 semanas en comparación con placebo, reportando como único efecto adverso dolor en el sitio de inyección y el cual se presentó en 19 pacientes (56%) del grupo BTX-A y 17 (53%) del grupo placebo. Concluyen que la BTX-A ofrece efecto analgésico para DNP, aunque diversos factores como la presencia de alodinia y un déficit térmico limitado puede ser útil para predecir la respuesta al tratamiento y sugieren que esto debe investigarse más a fondo (3). En busca de una alternativa para el tratamiento del dolor persistente de miembro superior en sobrevivientes de cáncer de mama; De Groef y cols. publicaron en 2018, un estudio controlado por placebo, aleatorizado y doble ciego con el objetivo de investigar la eficacia de una infiltración única de BTX-A en el musculo pectoral mayor aunado a un programa de fisioterapia y ejercicios en casa. Incluyeron 50 pacientes los cuales se aleatorizaron en dos grupos (25 por grupo); el grupo control (placebo) recibió infiltración de solución salina 0.9% de 50 ml; mientras que los pacientes del grupo de BTX-A recibieron 100 unidades; una semana después de la infiltración los pacientes de ambos grupos asistieron a un programa de terapia física individual en un total de 12 sesiones durante los primeros 3 meses y un programa de ejercicios en casa hasta 6 meses después de la infiltración. Se evaluó la intensidad de dolor por EVA (0-100) antes de la infiltración, y a los 30 días, 3 y 6 meses de seguimiento. No encontraron diferencias significativas en intensidad de dolor en los primeros 3 meses; sin embargo, a los 6 meses si encontraron cambios significativos en la puntuación EVA. Aunque el tamaño de la muestra no fue significativamente relevante, los autores concluyen que una infiltración única con BTX-A aunada a fisioterapia disminuye significativamente la intensidad de dolor en miembro superior en sobrevivientes de cáncer de mama en los primeros 6 meses (4).

Otro escenario en el que se ha evaluado el efecto analgésico de BTX-A es el dolor neuropático asociado a lesión medular, Zee-A Han y cols. realizaron un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo; mediante la inyección subcutánea única de BTX-A 200 unidades administrándola en el área dolorosa. Incluyeron 40 pacientes de los cuales registraron puntuaciones de EVA (0-100); cuestionario corto de McGill en versión coreana y escala de evaluación de calidad de vida de la OMS, antes del tratamiento y a las 4 y 8 semanas después de la inyección, encontrando una reducción significativa en EVA de 18.6 +/- 16.8 y 21.3 +/- 23.8 respectivamente en el grupo de BTX-A; mientras que en el grupo placebo hubo una reducción de 2.6 +/- 14.6 y 0.3 +/- 19.5 respectivamente. Entre los pacientes que respondieron en el grupo de BTX-A reportaron alivio del dolor de 20% o más en 55% a las 4 semanas y 45% a las 8 semanas después de la inyección mientras que en el grupo placebo reportaron un alivio similar de dolor solo en 15% y 10%. Respecto a las puntuaciones en evaluación de calidad de vida el grupo de BTX-A mostró una tendencia marginal hacia la significación a las 4 semanas posteriores a la inyección SC. Con estos resultados los autores indican que la BTX-A puede reducir el dolor neuropático crónico intratable en pacientes con lesión de médula espinal (5). Datos obtenidos de cultivos celulares y estudios en animales respaldan un efecto positivo para BTX-A en neuralgia del trigémino. Shuang Li et.al investigaron los efectos a largo plazo y seguridad de BTX-A para el tratamiento de neuralgia del trigémino; así como el mantenimiento a largo plazo de este efecto terapéutico. Evaluaron 88 pacientes con neuralgia del trigémino que recibieron BTX-A haciendo registros de puntuaciones en EVA, frecuencia de ataques de dolor por día, respuesta general al tratamiento y presencia de efectos secundarios durante un seguimiento de 14 meses. Evaluaron la influencia sobre el efecto terapéutico de diferentes dosis (<50, 50-100 y >100 U). Consideraron un tratamiento como efectivo dentro del primer en 81 pacientes y a los dos meses en 88 pacientes (100%). Evidenciaron que el periodo de tratamiento efectivo más corto fue de 3 meses y observaron un control completo de dolor en 46 pacientes. Este efecto terapéutico fue disminuyendo gradualmente después del tercer mes y la prevalencia de tratamiento efectivo a los 14 meses fue de 38.6%, con control total de dolor observado en 22 pacientes (25%). No encontraron diferencias significativas en la prevalencia de tratamiento eficaz entre los diferentes grupos de dosis de BTX-A. Como efectos secundarios reportaron 3 pacientes con hinchazón en sitio de inyección y 10 pacientes con asimetría facial, ambos efectos adversos desaparecieron espontáneamente sin manejo. Los autores concluyen que la inyección SC local de BTX-A tiene efectos terapéuticos considerables que duran varios meses para el tratamiento de neuralgia del trigémino y por lo tanto seguro para esta indicación (6).

Como se comentó anteriormente, la BTX-A está aprobada para la prevención de dolor de cabeza en pacientes con migraña crónica (MC); demostrado en el estudio PREEMPT el cual estableció la seguridad y eficacia de BTX-A para el tratamiento de MC, basado en esto; Andrew M. Blumenfeld et.al diseñaron el estudio COMPEL, por el deseo de contar con más datos clínicos sobre el perfil de riesgo-beneficio de la BTX-A para el tratamiento más allá de un año. En este estudio prospectivo, a largo plazo, abierto, multicéntrico e internacional incluyeron adultos con MC que recibieron 155 U de BTX-A cada 12 semanas (± 7 días) durante 9 ciclos de tratamiento (108 semanas); evaluaron la reducción diaria de cefalea a las 108 semanas, así como la seguridad y tolerancia mediante la revisión de frecuencia y naturaleza de eventos adversos, los cuales se registraban en cada visita del paciente a partir de autoinformes, interrogatorio directo y examen físico. Incluyeron 716 pacientes, la mayoría mujeres (607, 84.8%). Al inicio del estudio los pacientes informaron un promedio de 22 días de cefalea por mes, solo el 52.1% de pacientes completaron el estudio (n=373) en los cuales observaron una reducción significativa en los días de cefalea entre la semana 60 y 108 de seguimiento. 131 pacientes informaron > 1 evento adverso emergente al tratamiento, el más frecuentemente reportado fue el dolor de cuello (n=29, 4.1%) y un paciente informo un efecto adverso grave (erupción) relacionado con el tratamiento; no reportaron ninguna muerte. Los autores concluyen que el estudio COMPEL ofrece evidencia clínica adicional para la eficacia, seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la BTX-A para la prevención de cefalea en personas con MC que han sido tratados cada 12 semanas durante 2 años (9 tratamientos) en una misma dosis y sitio de inyección (7).

El dolor crónico lumbar bajo (LBP) es un problema de salud pública y tiene un impacto significativo en la calidad de vida de quien lo padece; se han probado tratamientos musculares locales como: fisioterapia, masajes, terapia infrarroja y BTX-A. En 2017, Mélanie Cogné y cols diseñaron un estudio para verificar la eficacia de las inyecciones paravertebrales de BTX-A en pacientes con LBP. Realizaron un ensayo clínico fase III, aleatorizado, cruzado, doble ciego y controlado por placebo, en el cual solo 19 pacientes concluyeron el estudio; se aleatorizaron 2 grupos los cuales recibieron BTX-A 200 U en 10 puntos intramusculares paravertebrales de forma bilateral o placebo, durante la primera secuencia de tratamiento, 120 días después de forma inversa en la segunda secuencia. El objetivo primario fue evaluar la intensidad de LBP 1 mes después de la inyección mediante EVA, sin encontrar diferencia estadísticamente significativa entre el día 8 y 30 en ambos grupos, por lo que los autores concluyeron que no es eficaz la inyección de BTX-A en músculos paravertebrales. Un estudio limitado tanto por el número de pacientes incluidos como la dosis empleada, considerando que fue más baja en comparación con estudios previos (8). En el caso de la distonia cervical (DC) una condición dolorosa e incapacitante, el uso de inyecciones de BTX-A se ha considerado como una estrategia de primera línea en el manejo clínico de DC. Con base a esto, Werner Poewe y cols. realizaron un estudio fase 3, multicéntrico, prospectivo, doble ciego, aleatorizado, activo y controlado por placebo, con el objetivo de demostrar mayor eficacia con solución de BTX-A versus formulación seca de BTX-A en distonia cervical. Incluyo 369 pacientes los cuales se aleatorizaron en 3 grupos (3:3:1); Grupo 1: 500 U de solución para inyección de BTX-A, grupo 2: 500 U de formulación seca de BTX-A y grupo 3: placebo. Se evaluó cambio en puntaje total de la escala de calificación de tortícolis espasmódica del Oeste de Toronto, desde puntaje basal hasta la semana 4; encontrando que a las 4 semanas ambas presentaciones de BTX-A fueron superiores a placebo. No se alcanzó el límite de no inferioridad de 3 puntos en la escala de calificación de tortícolis espasmódica del Oeste de Toronto al comparar la solución inyectable de BTX-A contra la formulación seca, con perfiles de seguridad muy similares. Aunque no se cumplió el criterio de no inferioridad, los autores concluyen que la solución inyectable de BTX-A puede ser una formulación novedosa que se puede agregar convenientemente para una dosificación más precisa para el tratamiento de DC (9).

En otro modelo de dolor crónico en el cual se ha intentado evaluar eficacia de BTX-A es en dolor crónico secundario a OAD rodilla, en 2016, Lin-Fen Hsieh y cols publicaron un ensayo controlado, aleatorio y prospectivo en el cual; basados en que la BTX-A puede inhibir liberación de ciertos neuropéptidos que participan como transmisores de neuronas sensitivas primarias y con esto reducir el dolor en pacientes con OAD de rodilla, investigaron los efectos de la inyección intraarticular de BTX-A guiada por puntos de referencia en sujetos con OAD de rodilla. Incluyeron 46 pacientes los cuales se asignaron de forma aleatoria en 2 grupos, el primero recibió una inyección intraarticular de 100 U en rodilla afectada y el segundo grupo solamente educación, evaluaron efectos a corto plazo (una semana después del tratamiento) y efectos a largo plazo (hasta 6 meses después) utilizando puntaje de EVA y cuestionarios de funcionalidad con escalas de Lequesne y WOMAC. La comparación entre ambos grupos reveló diferencias estadísticamente significativas en puntaje de EVA a la semana y a los 6 meses después del tratamiento al igual que en escalas de funcionalidad a los 6 meses posteriores al tratamiento. Concluyen que la inyección intraarticular de BTX-A proporcionó mejoría en intensidad de dolor y capacidades funcionales en pacientes con OA de rodilla tanto a corto como a largo plazo (10).

NIVELES DE EVIDENCIA DE BTX-A EN SINDROMES DOLOR CRONICO.

Safarpour, Y. y cols. publicaron en 2018 un artículo de revisión con el objetivo de determinar eficacia y seguridad de la BTX-A en el tratamiento de varios síndromes dolorosos, recolectando evidencia desde 1970 hasta Abril del 2017 a través de búsquedas en diversas bases de datos (MEDLINE-OVID SP) realizando evaluación de la misma basada en los criterios establecidos por el Subcomité de Evaluación y tratamiento de la Academia Americana de Neurología; en los cuales, los ensayos clínicos se clasifican desde clase I a clase IV; Clase I, estudios con más alta calidad, y que cumple con los seis criterios de calidad requeridos. El nivel de eficacia A requiere dos o más estudios clase I y denota el establecimiento o falla de eficacia para esa indicación particular. El nivel de eficacia B (probablemente efectiva o ineficaz) requiere un estudio clase I o dos estudios clase II (que carecen de uno de los seis criterios de calidad). El nivel de eficacia C (un estudio de clase II) indica una posible eficacia o falla. El nivel de evidencia U denota una eficacia indeterminada basada en la falta de ensayos aleatorizados de alta calidad o con resultados conflictivos. Los autores solo incluyeron síndromes dolorosos en los cuales había resultados disponibles de estudios clínicos clase I y clase II. Los autores concluyen que se necesitan más estudios de alta calidad (Clase I) y estudios con diferentes tipos de toxina botulínica para lograr una mejor comprensión del papel de BTX en los síndromes de dolor (1).

CONCLUSIONES.

La toxina botulínica tiene un gran potencial para su uso en tratamientos de dolor, quedando incluso como alternativa para el manejo, cuando otros métodos son ineficaces o presentan una diversidad de efectos adversos. Aún hay mucho por aprender acerca de la dosis y técnicas de administración óptimas para su uso en diferentes síndromes dolorosos. Es muy probable que más indicaciones estén por venir, por lo que se requiere de mayor numero de investigaciones puntuales.

Bibliografía

  1. Safarpour, Y., & Jabbari, B. (2018). Botulinum toxin treatment of pain syndromes–an evidence based review. Toxicon, 147, 120-128. DOI: 10.1016/j.toxicon.2018.01.017
  2. Día, R. C. R., Lotero, M. A. A., Suarez, M. V. A., Saldarriaga, S. E., & Martínez, M. G. (2014). Toxina botulínica para tratamiento del dolor crónico. Revisión de la evidencia. Revista Colombiana de Anestesiologia, 42(3), 205-213.
  3. Attal, N., de Andrade, D. C., Adam, F., Ranoux, D., Teixeira, M. J., Galhardoni, R., & Bouhassira, D. (2016). Safety and efficacy of repeated injections of botulinum toxin A in peripheral neuropathic pain (BOTNEP): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Neurology, 15(6), 555-565.
  4. De Groef, A., Devoogdt, N., Van Kampen, M., Nevelsteen, I., Smeets, A., Neven, P., & Debeer, P. (2018). Effectiveness of Botulinum Toxin A for Persistent Upper Limb Pain After Breast Cancer Treatment: A Double-Blinded Randomized Controlled Trial. Archives of physical medicine and rehabilitation. DOI: 10.1016/j.apmr.2017.12.032
  5. Han, Z. A., Song, D. H., Oh, H. M., & Chung, M. E. (2016). Botulinum toxin type A for neuropathic pain in patients with spinal cord injury. Annals of neurology, 79(4), 569-578. DOI: 10.1002/ana.24605
  6. Li, S., Lian, Y. J., Chen, Y., Zhang, H. F., Ma, Y. Q., He, C. H., & Zhang, Y. (2014). Therapeutic effect of Botulinum toxin-A in 88 patients with trigeminal neuralgia with 14-month follow-up. The journal of headache and pain, 15(1), 43. DOI:10.1186/1129-2377-15-43
  7. Blumenfeld, A. M., Stark, R. J., Freeman, M. C., Orejudos, A., & Adams, A. M. (2018). Long-term study of the efficacy and safety of onabotulinumtoxinA for the prevention of chronic migraine: COMPEL study. The journal of headache and pain, 19(1), 13. DOI 10.1186/s10194-018-0840-8.
  8. Cogné, M., Petit, H., Creuzé, A., Liguoro, D., & de Seze, M. (2017). Are paraspinous intramuscular injections of botulinum toxin a (BoNT-A) efficient in the treatment of chronic low-back pain? A randomised, double-blinded crossover trial. BMC musculoskeletal disorders, 18(1), 454. DOI 10.1186/s12891-017-1816-6
  9. Poewe, W., Burbaud, P., Castelnovo, G., Jost, W. H., Ceballos-Baumann, A. O., Banach, M., & Bares, M. (2016). Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA liquid formulation in cervical dystonia: A randomized-controlled trial. Movement Disorders, 31(11), 1649-1657. DOI: 10.1002/mds.26760.
  10. Hsieh, L. F., Wu, C. W., Chou, C. C., Yang, S. W., Wu, S. H., Lin, Y. J., & Hsu, W. C. (2016). Effects of botulinum toxin landmark-guided intra-articular injection in subjects with knee osteoarthritis. PM&R, 8(12), 1127-1135. http://dx.doi.org/10.1016/j.pmrj.2016.05.009

Resumen a cargo de Edgard Alejandro Guerrero Tavares (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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