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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: AINE en el manejo de dolor crónico.

Los daños en la membrana celular generan liberación de fosfolípidos que llevan a la producción de acido araquidónico, el cual por vía de la ciclooxigenasa produce tromboxanos y prostaglandinas(PG) (1). La ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la síntesis de las prostaglandinas, a través de la oxidación del ácido araquidónico. Existen dos formas principales de COX: COX-1 y COX-2. COX-1 está presente en la mayoría de los tejidos y COX-2 se expresa principalmente en tejido inflamado (2).

Dentro de las funciones de las COX podemos mencionar que COX-1 cataliza la producción de PG involucradas en el mantenimiento de la función renal, protección de la mucosa en el tracto gastrointestinal y activación plaquetaria. Los COX-2 son parte de la respuesta inflamatoria produciendo vasodilatación, inhibición plaquetaria e inhibición de la proliferación de células lisas (3).

Los AINES son un grupo de fármacos que inhiben la COX, de esta manera se produce una disminución en la conversión del ácido araquidónico en tromboxano A2 y síntesis de prostaglandinas(1). La inhibición de la COX-2 desempeña un papel como analgésico, antipirético y antiinflamatorio (3).

Sin embargo, este grupo de medicamentos tiene efectos adversos conocidos que hacen que su uso sea contraindicado en algunos pacientes y que requieren una prescripción estricta en cuanto a dosis y numero de días a utilizar. Dentro de los efectos secundarios conocidos se encuentra hemorragia gastrointestinal, ulceración péptica, perforación GI, accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, eventos cardiovasculares y deterioro renal (3,4).

Se estima que entre 10% y 40% de las personas de =65 años usan AINE recetados o sin recetar5. Este grupo etario de pacientes presenta mayor riesgo de efectos adversos como consecuencia de cambios fisiológicos propios de la edad, modificaciones en la eliminación renal, gasto cardíaco, unión a proteínas, distribución / eliminación del fármaco. Otro factor a evaluar son las interacciones medicamentosas peligrosas que se presentan con anticoagulantes, diuréticos, antihipertensivos y medicamentos hipoglucemiantes (6).

Los efectos adversos cardiovasculares y renales son compartidos por los dos grupos de medicamentos, sin embargo se ha documentado que la gastroenterolesividad es mucho mayor con los AINE que con los COX2 (7), El estudio CONDOR comparo celecoxib vs diclofenaco mas un IBP, con un total de 4484 pacientes, 0.9% del grupo celecoxib vs 3.8% del grupo diclofenaco presentaron eventos gastrointestinales superiores o inferiores clínicamente significativos. El riesgo de hemorragia relacionada con los AINE en el tracto gastrointestinal superior (estómago o duodeno) está bien documentado (8). Este riesgo se reduce con el uso de un inhibidor de la bomba de protones (IBP) junto con los AINE tradicionales o con el uso de un COX2.

Los efectos adversos han llevado a un uso limitado de este grupo de fármacos, sin embargo, es un hecho que cuentan con importantes propiedades para el uso clínico, por lo que se han llevado acabo variedad de estudios y revisiones que demuestran un perfil de seguridad en paciente adecuadamente seleccionados, por un tiempo y con una dosis determinada. Las indicaciones para los AINE son variadas respecto del tipo de dolor y van desde el dolor de origen musculoesquelético o neurológico hasta la dismenorrea (9).

Son de elección en muchos cuadros de dolor agudo, pero también tienen cabida en dolores crónicos. Es el caso de entidades como osteoartritis(OA), espondilitis anquilosante, artritis reumatoide o en algunos cuadros de dolor en el paciente oncológico (1,9).

Una de las condiciones que puede producir dolor musculo esquelético crónico es en OA, en estos casos el uso de AINE tópico puede penetrar a piel, tejidos blandos, ligamentos y /o articulaciones. La aplicación tópica permite niveles plasmáticos más bajos que los conseguidos por vía oral y esto puede disminuir los efectos adversos (10). Una revisión Cochrane de 2016 conto con 10.631 participantes en los que se utilizó AINE tópico al menos una vez al día, la mayoría fue comparada con placebo tópico, dentro de los resultados se menciona el diclofenaco y el ketoprofeno fueron los fármacos con estudios de mayor calidad y duración, principalmente en diagnóstico de OA (11). Se evidencio una reducción importante de dolor en 6 de cada 10 personas con OA después de 6 a 12 semanas, en comparación con 5 de cada 10 con placebo tópico. Dentro de los efectos adversos más frecuentes son reacciones cutáneas (principalmente leves). Otros eventos adversos, como trastornos gastrointestinales se informaron de forma deficiente, pero no fueron diferentes entre el diclofenaco tópico o el ketoprofeno y el placebo tópico (evidencia de muy baja calidad). Los eventos adversos graves fueron poco comunes.

En OA se ha valorado su uso como tratamiento continuo en comparación con uso a demanda. En 2017 se llevo a cabo un meta análisis de la eficacia de AINEs en OA de rodilla y cadera se incluyeron 76 ensayos aleatorios con un total de 58 451 pacientes. Para seis intervenciones (diclofenaco 150 mg día, etoricoxib 30 mg día, 60 mg día y 90 mg día y rofecoxib 25 mg día y 50 mg día), la reducción de dolor en relación a placebo fue del 95%. Entre las dosis diarias máximamente aprobadas, diclofenaco 150 mg / día y etoricoxib 60 mg / día fueron las que obtuvieron mejores resultados. Los efectos del tratamiento aumentaron a medida que aumentaba la dosis del fármaco, pero las correspondientes pruebas para un efecto de dosis lineal fueron significativas solo para el naproxeno (p = 0 034) (12). No se evidencio que los efectos varíen durante el tratamiento.

También esta indicado su uso en casos de artritis psoriásica, sin embargo por los riesgo cardiovasculares e intestinales que presentan estos pacientes se ha recomendado utilizar este tipo de fármacos en la menor dosis y durante el mínimo tiempo posible debido a su mayor riesgo de toxicidad (9,13).

En los cuadros de dolor axial también han tenido un papel los AINE y COX2, ya que el paracetamol ha demostrado un pobre beneficio y los opioides con su uso prolongado pueden provocar efectos adversos importantes, sin embargo en una revisión sistemática y metaanálisis no se encontró una mejoría clínicamente significativa con los AINE en comparación al placebo. En la actualidad, no existen analgésicos simples que proporcionen efectos clínicamente importantes para el dolor espinal sobre el placebo (14).

En espondilitis anquilosante el tratamiento con AINE se considera de primera linea (15). En 2015 se documento una revisión Cochrane que incluyo 39 estudios donde se comparaban AINE tradicional con placebo o COX2. Se encontro evidencia de alta calidad de que los AINE tradicionales y COX-2 son más eficaces que el placebo y a su vez entre los dos grupos medicamentosos no hay una diferencia importante en cuanto a efectividad. No se encontraron estudios comparativos a largo plazo sobre efectos adversos. Se debe considerar los beneficios potenciales del uso continuo de AINE en comparación con los riesgos potenciales en pacientes individuales.

Por lo anterior eficacia de AINE y COX2 se ha demostrado en dolor agudo y crónico, en este ultimo escenario principalmente en enfermedades reumatológicas donde no solo ha mostrado su beneficio analgésicos no que han logrado un impacto en la calidad de vida, sin embargo sus efectos adversos son graves y su uso debe ser precavido, realizando un adecuada historia clínica donde detectemos factores de riesgo que contraindiquen su uso. En aquellos pacientes donde sea una adecuada opción terapéutica se deben indicar en las dosis y la cantidad de días indicados para evitar sus temidos efectos adversos.

Bibliografía

  1. L Radbruch, F Elsner : Emerging analgesics in cancer pain management Expert Opin Emerg Drugs 10: 151 171,2005 Crossref, Medline, Google Scholar
  2. TD Warner, JA Mitchell : Cyclooxygenases: New forms, new inhibitors, and lessons from the clinic FASEB J 18: 790 804,2004 Crossref, Medline, Google Scholar
  3. Soloman DH. NSAIDs: mechanism of action. UptoDate. 2015. www.uptodate.com/contents/nsaids-mechanism-of-action. Accessed October 23, 2015.
  4. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al; Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet.2013;382:769779.
  5. Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. 2011;32(6):14911502.
  6. Durrance SA. Older adults and NSAIDS. Geriatr Nurs. 2003;24:6
  7. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, et al. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010;376:173-9
  8. Rahme E, Bernatsky S. NSAIDs and risk of lower gastrointestinal bleeding. Lancet. 2010;376:146148.
  9. Angel L, Pere B. Safe prescription recommendations for non steroidal anti-inflammatory drugs: Consensus document ellaborated by nominated experts of three scientific associations (SER-SEC-AEG). Reumatol Clin 2014;10 (2):68-84
  10. Derry S, Conaghan P, Da Silva JP, Wiffen PJ, Moore R. Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 4. Art. No.: CD007400. DOI: 10.1002/14651858.CD007400.pub3
  11. Janette Vardy, Meera Agar. Nonopioid Drugs in the Treatment of Cancer Pain. Journal of Clinical Oncology 2014 32:16, 1677-1690
  12. da Costa B. R., Reichenbach S., Keller N., et al. Effectiveness of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of pain in knee and hip osteoarthritis: a network meta-analysis. The Lancet. 2017;390(10090):e21e33
  13. L. Gossec,J.S. Smolen,C. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis, 71 (2012), pp. 4-12
  14. Kroon FP, van der Burg LR, Ramiro S, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for axial spondyloarthritis (ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis) Cochrane Database Syst Rev. 2015;(7):CD010952.
  15. Machado GC, Maher CG, Ferreira PH, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for spinal pain: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2017;76:126978.

Resumen a cargo de Adriana Moncada Sánchez (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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