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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Antiinflamatorios no esteroideos vs inhibidores selectivos de COX-2.

El dolor, tanto agudo como crónico, es un problema de salud a nivel mundial y uno de los principales motivos de consulta en los tres niveles de atención médica. Entre las estrategias de manejo farmacológico, sobre todo para el control de dolor de intensidad leve a moderada, encontramos a estos dos grupos de fármacos, que, el mencionarlos como una dicotomía termina siendo una falacia, ya que finalmente ambos pueden clasificarse simplemente como medicamentos analgésicos antiinflamatorios; siendo los AINE unos de los medicamentos de mayor uso en el mundo gracias a su costo y accesibilidad, tanto por prescripción médica como por ser fármacos de venta libre, empleados frecuentemente en padecimientos musculo-esqueléticos.

Desde el descubrimiento relacionado con las prostaglandinas por John Robert Vane y Cols., por el cual ganaron el premio Nobel de Medicina en 1982, descubrieron que básicamente todas las células de nuestro cuerpo son capaces de producir una serie de sustancias conocidas como eicosanoides (moléculas lipídicas provenientes de la oxidación de ácidos grasos esenciales) estos pueden ser clasificados en 3 grupos: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, los dos primeros provienen de la activación enzimática de la Cicloxigenasa-1 (COX-1) sobre el sustrato acido araquidónico, a esta se le conoce como vía de la cicloxigenasa, mientras que la formación de leucotrienos se da a través de la vía de la lipoxigenasa. En 1991 se descubrieron 2 isoformas de la COX, denominadas COX-1 y COX-2. La COX-1 a la cual se le conoce como constitutiva debido a que su presencia es básica para mantener la homeostasis en diferentes funciones sobre todo a nivel gastrointestinal, renal, vascular, agregación plaquetaria, funciones inmunes, pulmonares, cardiovasculares y reproductivas. Mientras que la COX-2 es conocida como una enzima “inducible”, es decir, que está presente como mediador de inflamación produciendo prostaglandinas que participan en el desarrollo de dolor, inflamación y fiebre. En su momento se pensó en la presencia de una isoforma adicional a la cual llamaron COX-3, pero con el paso del tiempo se descubrió en investigaciones posteriores que ésta COX-3 es finalmente un subtipo de COX-1.

En base a lo anteriormente expuesto, alrededor de los años noventa, algunos investigadores se plantearon la posibilidad de desarrollar un grupo de fármacos que solo actuara a nivel de la isoenzima COX-2 y así reducir los efectos deletéreos producidos por los AINE no selectivos, esto dio origen a los COXIBS o inhibidores selectivos de la COX-2, que incluyen al celecoxib, parecoxib y etoricoxib entre otros. Aunque inicialmente se buscó reducir la mayoría de los efectos adversos de los AINE con este nuevo grupo de fármacos, finalmente, al parecer sólo se logró disminuir los efectos de gastrolesividad, ya que en varios estudios se ha mostrado que tanto los riesgos cardiovasculares, renales y en el sistema de coagulación son similares. Por lo tanto, los COXIB están indicados en pacientes con alto riesgo gastrointestinal, pero bajo riesgo cardiovascular. Desafortunadamente una limitante que tienen los COXIB es su precio, haciéndolo accesible solo para un grupo poblacional selecto.

Las principales acciones de los analgésicos antiinflamatorios son analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas, y desde hace tiempo se ha hecho énfasis en la posible presentación de efectos adversos considerables; como son complicaciones a nivel de tubo digestivo (sangrado GI, ulceras gástricas y perforaciones), cardiaco (eventos trombóticos, IAM), renal (ERC) y efectos sobre la agregación plaquetaria, estos efectos adversos se han visto relacionados con dosis total diaria y en tratamientos menores a 15 días. Es entonces, importante conocer las dosis máximas de estos medicamentos ya que como se comentó es un factor a considerar por sus potenciales efectos adversos (Ver tabla 1).



En 2008, Warner T. publicó en la revista Lancet un esquema en el que propuso la asociación entre la dosis y el riesgo cardiovascular y riesgo gastrointestinal para los AINE selectivos para COX-1, los AINE no selectivos y los medicamentos selectivos para COX-2 (Fig 1), para los fármacos COX-1-selectivo los efectos secundarios gastrointestinales surgen rápidamente con dosis crecientes, por ejemplo, el ketorolaco, no se puede usar en dosis clínicas por más de unos días debido al alto riesgo de efectos secundarios tanto gastrointestinales como renales, de igual forma, para los AINE no selectivos (ibuprofeno, diclofenaco y naproxeno) tanto los riesgos gastrointestinales como los cardiovasculares aumentan con el aumento de la dosis. Finalmente, los COXIB muestran un riesgo cardiovascular muy similar al de los AINE, sin embargo, el riesgo gastrointestinal es mucho menor.



RIESGO CARDIOVASCULAR

Se han realizado varios estudios en los cuales se ha comparado tanto eficacia como efectos adversos entre AINE y COXIB. Salomon D y Cols. en un estudio secundario del estudio PRECISION; compararon los riesgos cardiovasculares entre celecoxib, ibuprofeno y naproxen, encontrando que al parecer los pacientes que usaron celecoxib experimentan menor riesgo cardiovascular comparado con ibuprofeno y naproxeno, aunque cabe señalar que este análisis fue patrocinado por el laboratorio que produce este medicamento. Mc Donald T y Cols. en el estudio SCOT compararon la seguridad CV de celecoxib vs terapia continua con AINE; encontraron que la presencia de eventos CV fueron muy similares entre AINE y celecoxib.

Se ha investigado también el efecto de los AINE sobre la presión arterial, en un estudio de Ruschitzka F y Cols. compararon los efectos sobre la presión arterial entre celecoxib y naproxeno e ibuprofeno, encontraron que no hubo diferencia en el control de dolor entre los 3 medicamentos, pero si se asoció un aumento significativo de presión arterial sistólica en pacientes que usaron ibuprofeno, mientras que Dong Y. y Cols. compararon la seguridad CV de celecoxib, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno en pacientes con hipertensión, encontrando que en un esquema de tratamiento a dosis bajas y por periodo corto de tiempo no hubo diferencia aparente en el riesgo CV en este grupo de pacientes hipertensos, aunque encontraron un riesgo CV aumentado de celecoxib comparado con ácido mafenámico. En pacientes con artritis, Boshale y Cols. realizaron un estudio para evaluar y comparar el riesgo Cardiovascular de los AINE durante un período de tiempo de 3 meses, este estudio reveló claramente que todos los AINE presentan riesgo cardiovascular potencial; denotando, que los COX-2- selectivos exhibieron mayor riesgo Cardiovascular, con lo que confirma los resultados de estudios anteriores a este respecto.

EFICACIA DE AINE VS COXIB

Cabe hacer notar que con respecto a su eficacia es conocido que tanto los AINE como los inhibidores selectivos de COX-2 han mostrado ser similares. En un estudio de Gordo A. y Cols. compararon la eficacia y tolerabilidad de celecoxib vs ibuprofeno en un estudio aleatorizado, comparativo, doble ciego y de no inferioridad en pacientes portadores de osteoartritis de rodilla, no encontraron diferencias en la eficacia entre celecoxib e ibuprofeno, con respecto a la tolerabilidad y escala de aceptación, el celecoxib mostro ventaja respecto a ibuprofeno. En otro estudio, donde se evaluó la eficacia de celecoxib vs diclofenaco en pacientes con espondilitis anquilosante, Walker y Cols. concluyeron que ambos medicamentos proporcionan reducción del dolor, además mejoraron la actividad y capacidad funcional de pacientes con espondilitis anquilosante. Estos son solo algunos estudios que confirman la aseveración inicialmente comentada en este párrafo.

CONCLUSIONES

La selección puntual y adecuada de un analgésico antiinflamatorio debe ser evaluada de manera individual predominantemente tomando en cuenta los factores de riesgo con los que cuente cada paciente, así, como del perfil de seguridad de cada grupo farmacológico, de manera secundaria, el costo siempre será un factor a considerar. En la figura 2 se muestra un algoritmo para la selección del tratamiento con AINE a largo plazo de acuerdo con los factores de riesgo gastrointestinal y cardiovascular de un paciente propuesto por Scarpignato y cols.



Bibliografía

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Resumen a cargo de Edgard Guerrero (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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