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Journal Club: Neuralgia postherpética.

El virus varicela zóster (VZV), el mismo virus que causa la varicela en los niños, es un virus herpes neurotrópico que late en el ganglio de la raíz dorsal y puede reactivarse durante la adultez posterior, lo que produce herpes zóster (HZ) agudo. (Graham R. Hadley, et. al., 2016). También es conocido como culebrilla y la reactivación del VZV puede producir dolor neuropático crónico sin erupción (zoster sine herpete), siendo más difícil de diagnosticar implicando prueba del líquido cefalorraquídeo. (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

Más del 95% de los adultos jóvenes de América del Norte manifiestan seropositividad a los anticuerpos contra el virus de la varicela zóster y, por lo tanto, están en riesgo de desarrollar esta afección. Después de la infección inicial por varicela zoster, el virus persiste en los ganglios de los nervios craneales sensoriales y los ganglios de la raíz dorsal espinal sin desencadenar síntomas durante muchos años. Sin embargo, con la disminución de la inmunidad mediada por células como consecuencia del estrés, la enfermedad, los medicamentos, el envejecimiento o causas idiopáticas, el riesgo de herpes zóster agudo aumenta drásticamente y provoca la reactivación del virus latente en el ganglio de la raíz dorsal o craneal, lo que resulta en una erupción cutánea ampollosa unilateral, localizada y dolorosa dentro de un solo dermatoma. La erupción de herpes zóster en dermatomas múltiples puede ocurrir en pacientes inmunocomprometidos, lo que indica herpes zóster diseminado potencialmente mortal. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

Se estima que la incidencia anual de herpes zóster agudo es de 3.4 casos por cada 1000 personas, aumentando significativamente desde la edad de 50 años a aproximadamente 11 casos por cada 1000 en la 90Ş década de la vida. El Herpes zóster se caracteriza por un dolor agudo de una duración de 2 a 4 semanas que precede al inicio de la erupción por 7 a 10 días. El rash distintivo se presenta como un exantema máculo-papular eritematosa que evoluciona en vesículas, pústulas y costras. Aunque los síntomas del Herpes zóster generalmente se resuelven entre 2 a 4 semanas, aproximadamente 10% de los pacientes desarrollan neuralgia postherpética (NPH) que se define como dolor que persiste más de 3 meses después del inicio de la erupción en la misma área afectada. La neuralgia postherpética es la complicación crónica más frecuente del herpes zóster y el dolor neuropático más común que resulta de la infección. Es un dolor neuropático resistente a los medicamentos excepcionalmente complejo que resulta de los cambios en el procesamiento somatosensorial periférico y del sistema nervioso central. La mayoría de los pacientes con neuralgia postherpética describen tres tipos de dolor: un dolor constante y urente (ardoroso); un dolor paroxístico y lancinante; y alodinia. Algunos pacientes también se quejan de que la picazón puede ser más irritante que el dolor en sí. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

La neuralgia postherpética causa un sufrimiento considerable y da como resultado una carga de atención médica tanto a nivel individual como social. Los pacientes con NPH sufren de una calidad de vida reducida, funcionamiento físico y bienestar psicológico. Teniendo en cuenta el gran impacto que tiene este trastorno en la población general, ésta importante complicación neurológica debe ser identificada. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

Una reducción del dolor en un 30% se considera clínicamente significativa, y alcanzar este objetivo en pacientes con NPH generalmente se logra solo la mitad de las veces. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

Fisiopatología: la fisiopatología de la NPH conlleva alteraciones en el sistema nervioso central y periférico. Durante el episodio herpes zóster agudo, el virus latente se activa, se replica y se propaga a lo largo del nervio afectado, lo que finalmente desencadena una respuesta inmune inflamatoria capaz de dañar las neuronas periféricas y centrales. Las partículas virales recién sintetizadas se someten a transporte axonal a lo largo de axones distales de todo tipo de neuronas sensoriales. Esto causa necrosis generalizada, muerte celular en la piel (y algunas veces en el SNC) y dentro del nervio, la raíz y el ganglio. Dañados, los nervios periféricos pierden la capacidad de inhibir las señales de dolor de nocicepción. Esto reduce el umbral de activación del dolor nociceptivo y produce descargas ectópicas espontáneas. El resultado final genera un dolor desproporcionado con estímulos no dolorosos, un fenómeno conocido como sensibilización periférica. La inflamación del nervio inducida por herpes zóster también afecta las vías de dolor inhibitorio descendente, secundaria al compromiso del asta dorsal, y conduce a una sensibilización central. Este fenómeno juega un papel importante en la NPH debido a la transmisión constante de impulsos del SNP aberrantes a la médula espinal, así como a la lesión viral directa que conduce a la excitabilidad crónica de las neuronas de segundo orden. Como resultado, la muerte de las neuronas periféricas y los cambios en el sistema nervioso central inducen una reorganización anormal del sistema de transmisión de estímulos del dolor y un patrón de inervación desorganizado que crea el dolor espontáneo de la NPH. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

Aunque existe una predilección por la participación de los ganglios sensoriales y los nervios, pueden producirse déficits motores por la diseminación de la infección y la inflamación al cuerno anterior de la médula espinal. Los axones o cuerpos celulares de la neurona motora a menudo experimentan degeneración debido a la propagación de células y moléculas inflamatorias de células somatosensoriales infectadas cercanas, y algunos pacientes desarrollan signos de compromiso motor además de dolor. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

La NPH se ha subdividido en modelos irritables de nociceptores y desaferenciación. El modelo de nociceptores irritables presenta una alodinia mecánica, térmica y táctil severa con pérdida sensorial mínima o nula y se correlaciona con la actividad de la fibra c. Normalmente, los nociceptores de fibra C son estimulados por estímulos nocivos. Sin embargo, con los cambios moleculares previamente descritos, las fibras C se sensibilizan, disminuyen su umbral de potenciales de acción y aumentan su velocidad y magnitud de descarga, lo que resulta en dolor y alodinia espontáneos mediados por SNP. El modelo de desaferenciación se asocia con alodinia y pérdida sensorial en los dermatomas implicados, lo que da como resultado una reorganización del asta dorsal y una disminución del número de fibras C en la zona afectada. Las biopsias de piel tomadas en estudios de pacientes con NPH muestran una pérdida severa de terminaciones nerviosas libres epidérmicas en las áreas afectadas. Este fenómeno conduce a la germinación de las fibras A-ß (fibras de gran diámetro que responden a estímulos mecánicos como el tacto y la presión) y, en última instancia, produce conexiones con los haces espinotalámicos que anteriormente transmitían dolor a través de las sinapsis con fibras C. Esta reorganización del asta dorsal interconecta los tractos espinotalámicos y los estímulos periféricos de tipo de presión, produciendo alodinia mediada por el SNC. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

Manifestaciones clínicas y diagnóstico: HZ se caracteriza por vesículas dolorosas unilaterales en el ganglio sensorial afectado. El dolor de HZ se describe como tipo ardoroso, con palpitaciones, parestesia, disestesia y prurito. El sitio más comúnmente afectado es la región torácica-lumbar, seguida de la rama oftálmica del nervio trigémino. El 75% de los pacientes con HZ experimentan síntomas prodrómicos que incluyen dolor, malestar general, fiebre y dolor de cabeza, que generalmente comienzan unos días antes de que aparezca la erupción o exantema. Aunque muchos médicos han intentado distinguir la neuralgia herpética aguda de la neuralgia herpética crónica, no existe un consenso definitivo sobre la definición de NPH. (Young Hoon Jeon, 2015).

Factores de riesgo para desarrollar Neuralgia Postherpética (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016):

El riesgo de desarrollar NPH, definida como una puntuación de dolor en EVA de =3 que dura o aparece más de 90 días después del inicio de la erupción, fue aproximadamente del 21% en pacientes con HZ de América del Norte, América Latina y Asia. La edad avanzada, la mayor gravedad del dolor al inicio de la erupción cutánea, el estado laboral, problemas para caminar al momento del diagnóstico y la interferencia del dolor que afecta las relaciones con otras personas se identificaron como predictores independientes de desarrollar NPH. (Kosuke Kawai, et. al., 2015).

Prevención de la neuralgia postherpética: la mejor manera de prevenir la NPH es evitar la infección con VZV recomendando la vacuna contra el virus de la varicela zóster en la infancia y para los adultos que contrajeron varicela en la infancia, y que por lo tanto tienen VZV latente, la mejor estrategia para prevenir la reactivación del VZV es ser vacunados con la vacuna contra el herpes virus (con virus vivos atenuados: Zostavax) aprobado para su uso en personas de = 50 años. La vacuna ha demostrado ser efectiva en la reducción de la incidencia de HZ, la carga de la enfermedad debido a la infección y la incidencia de NPH. Dado el poco tiempo que la vacuna ha estado disponible, no hay datos suficientes para respaldar su eficacia en la prevención a largo plazo de la NPH. Además, a pesar de la disponibilidad de la vacuna, <30% de los adultos con edad =60 años informaron haber recibido la vacuna en una encuesta de 2014. ((Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

El tratamiento oportuno de HZ con agentes antivirales orales (aciclovir, famciclovir o valaciclovir) disminuye la producción del virus y disminuye la carga viral en los ganglios de la raíz dorsal. Aunque hay algunas pruebas de que la terapia antiviral puede reducir la incidencia y la gravedad de la NPH, especialmente cuando se administra al principio de la enfermedad, la evidencia es algo inconsistente. (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

Tratamiento:

Agentes antivirales: se ha demostrado que los agentes antivirales como aciclovir, famciclovir y valaciclovir reducen el dolor agudo de HZ, aceleran la cicatrización de las lesiones y previenen la aparición de NPH. En ensayos clínicos, el uso de agentes antivirales es uno de los tratamientos más importantes de HZ. Debido a que los agentes antivirales tienen una relación riesgo-beneficio favorable y son bien tolerados, los médicos deben recetarlos para pacientes con HZ lo antes posible. En base a los resultados de los ensayos clínicos, la terapia antiviral debe iniciarse dentro de las 72 horas de la erupción de la piel. Sin embargo, en la práctica clínica, el tratamiento antiviral a menudo no se inicia dentro de los tres días posteriores al inicio de la erupción, y la replicación viral puede persistir más allá de tres días desde la erupción de la piel. Por lo tanto, el tratamiento antiviral puede tener beneficios para pacientes inmunocomprometidos, aquellos con HZ diseminada, aquellos con dolor moderado o intenso o erupción cutánea, aquellos con afectación de dermatomas no troncales (p. Ej., la cara) y pacientes con complicaciones neurológicas, incluso cuando se inicia más allá de las 72 horas de aparición del exantema. (Young Hoon Jeon, 2015).

Antes de instituir un plan de tratamiento individual, los profesionales de la salud, incluidas las enfermeras, deben evaluar cuidadosamente los medicamentos concomitantes de los pacientes. Los pacientes ancianos en particular tienen más probabilidades de tener comorbilidades físicas y/o cognitivas, y es más probable que usen otros medicamentos. Las posibles interacciones de medicamentos que se producen en pacientes de edad avanzada pueden provocar eventos adversos graves o incluso fatales. Las respuestas adversas a los medicamentos son más prevalentes en la población de adultos mayores, y la polifarmacia, el uso inadecuado y el bajo cumplimiento son factores de riesgo que contribuyen. (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

Los antidepresivos tricíclicos (TCA), la gabapentina y la pregabalina generalmente son los medicamentos de primera elección para el tratamiento de la NPH. Las pautas actuales recomiendan el tratamiento de NPH de forma jerárquica, con los ligandos de los canales de calcio a2-d (gabapentina y pregabalina), los ATC (amitriptilina, nortriptilina o desipramina) o los parches de lidocaína tópica como fármacos de primera línea; opioides y parche de capsaicina tópico o crema como opciones de tratamiento de segunda o tercera línea; o terapias de combinación con diferentes mecanismos de acción. (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

Antidepresivos tricíclicos (TCA): se cree que el mecanismo detrás de la eficacia de los antidepresivos tricíclicos es el resultado de la disminución de la percepción sensorial entre el tronco encefálico y la médula espinal. Los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptura de serotonina y norepinefrina, los principales neurotransmisores involucrados en esta vía inhibidora. Existen dos clases de antidepresivos tricíclicos: aminas secundarias y aminas terciarias. Varios ensayos clínicos han evaluado las diferencias en la efectividad entre estos dos grupos y concluyeron que las aminas terciarias mostraron una mayor eficacia en la reducción del dolor que las aminas secundarias o el placebo. Sin embargo, el tratamiento con aminas terciarias como clomipramina o amitriptilina no viene sin un costo. Estas opciones tienden a aumentar la hipotensión postural y la sedación. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

En consecuencia, la medicación de TCA debe comenzarse con una dosis baja de 10 mg/día, a la hora de acostar, titulada gradualmente cada semana a una dosis objetivo de 50-100 mg/día. Debido a que la nortriptilina y la desipramina parecen ser mejor toleradas en comparación con la amtriptilina, deben considerarse para pacientes de edad avanzada. Para amitriptilina, iniciar con 25-50 mg/día al costarse, pudiendo aumentarse progresivamente hasta tolerancia o remisión de los síntomas. Dosis máxima, 150 mg. (Young Hoon Jeon, 2015).

Aunque se usan de forma estándar, los ATC se deben usar con precaución en los ancianos y en aquellos con enfermedad cardíaca, epilepsia o glaucoma. El profesional debe estar familiarizado con el mecanismo de acción de TCA y aconsejar al paciente que puede llevar semanas para que el medicamento sea completamente efectivo, y que los ATC están asociados con eventos adversos sistémicos significativos (notablemente anticolinérgicos) y cardiotoxicidad. (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

Ligandos de los canales de calcio a2-d: gabapentina y pregabalina, son comúnes entre los médicos para tratar PHN y otros tipos de dolor neuropático. Gabapentina puede administrarse como una formulación de liberación inmediata o de liberación prolongada. Los pacientes deben comenzar con una dosis inicial de 300 mg una vez al día y aumentarla hasta 1800 mg/día en el transcurso de varias semanas. Los efectos secundarios más comunes son mareos y somnolencia, y aquellos pacientes con insuficiencia renal deben tener ajustes en su dosis. Debido a que la gabapentina se excreta sin metabolizar, las personas con insuficiencia hepática no están expuestas a daños adicionales. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

La pregabalina es otra modalidad de tratamiento para NPH, tiene un mecanismo estrechamente relacionado con la gabapentina. La dosis inicial recomendada es de 150 mg/día dividida en dos o tres dosis. Varios ensayos han demostrado que los pacientes experimentan un beneficio máximo cuando se titula a 600mg/día (si los síntomas no mejoran después de 2 a 4 semanas). La biodisponibilidad oral de pregabalina es bastante alta, superior al 90% cuando se toma a 900mg/día, pero disminuye al 27% cuando las dosis superan los 4800 mg/día. Es excretado por los riñones sin cambios, por esta razón, se debe ajusta la dosis en ERC y en la vejez. El atractivo de la pregabalina reside en su falta de interacciones medicamentosas farmacocinéticas, su similitud a la gabapentina, y su relación dosis lineal a concentración plasmática. Esta respuesta predecible permite que el paciente tenga más control ya que existe una expectativa de lo que sucederá cuando se modifique una dosis. Al igual que con otros fármacos para NPH, los efectos adversos frecuentes son mareos, somnolencia y edema hasta ataxia y cefalea. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

Inhibidores de la recaptación de serotonina norepinefrina: una reciente revisión sistemática y metaanálisis de farmacoterapias para el dolor neuropático en adultos encontró una evidencia de alta calidad para el uso de primera línea de los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina duloxetina o venlafaxina. (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

Terapias tópicas: para pacientes con dolor localizado de leve a moderado de NPH y para pacientes con NPH que no desean terapia con medicamentos orales, se pueden considerar terapias tópicas con capsaicina y lidocaína. Se debe considerar especialmente la educación en la aplicación apropiada. El uso de parches de lidocaína al 5% se ha demostrado tanto en la práctica clínica como en diversos ensayos clínicos para proporcionar a los pacientes una mejor calidad de vida y reducción del dolor, especialmente cuando se combina con otros analgésicos probados para la NPH. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, para todos los pacientes, el parche de lidocaína no puede usarse en lesiones abiertas. (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

El parche con lidocaína al 5% proporcionó alivio del dolor y marcó reducciones en la severidad de la alodinia en pacientes ancianos con NPH con un excelente perfil de seguridad en el tratamiento a corto y largo plazo que respalda la adición del yeso al arsenal terapéutico para este grupo de edad. (Rainer Sabatowski, et. al., 2016).

Opioodes: los opioides se reservan para el tratamiento complementario, con formulaciones fuertes y débiles que se utilizan. Los pacientes de edad avanzada también pueden experimentar un aumento en el riesgo de caídas y fracturas de cadera bajo la influencia de medicamentos opioides. (Graham R. Hadley, et. al., 2016).

Los opioides también pueden usarse con precaución para la NPH intratable que es refractaria al tratamiento con otros tratamientos. Los opioides utilizados en el tratamiento del dolor de NPH incluyen oxicodona, morfina, metadona y tramadol. (Theresa Mallick-Searle, et. al., 2016).

Radiofrecuencia pulsada al ganglio de la raíz dorsal: el ganglio de la raíz dorsal (DRG) contiene muchos canales de receptores y es una región importante para la transducción de la señal del dolor. La actividad eléctrica anormal sostenida en la médula espinal a través del DRG en el herpes zóster agudo puede dar lugar a afecciones neuropáticas como la neuralgia postherpética (NPH). Aunque la eficacia de la aplicación de radiofrecuencia pulsada (PRF) al DRG en diversas condiciones de dolor se ha informado anteriormente, la aplicación de PRF a la DRG en pacientes con herpes zoster aún no se ha estudiado. (KooHyun Kim, et. al., 2017).

La aplicación de PRF a DRG ha dado como resultado una reducción significativa del dolor en pacientes con herpes zoster y NPH que es resistente al tratamiento conservador. (KooHyun Kim, et. al., 2017).

Además, el grado de reducción del dolor fue significativamente mayor en pacientes con herpes zóster que en pacientes con NPH. KooHyun Kim et. al, proponen que la aplicación de PRF al GRD se debe considerar para el control del dolor y la prevención de NPH en casos de herpes zóster que son resistentes a la medicación y los bloqueos convencionales. (KooHyun Kim, et. al., 2017).

Bibliografía

  1. Graham R. Hadley, Julie A. Gayle, Juan Ripoll, et. al., Post-herpetic Neuralgia: a Review, Curr Pain Headache Rep (2016) 20:17.
  2. Theresa Mallick-Searle, Brett Snodgrass, Jeannine M Brant, Postherpetic neuralgia: epidemiology, pathophysiology, and pain management pharmacology, Journal of Multidisciplinary Healthcare, 2016:9 447–454.
  3. Kosuke Kawai, Emmanouil Rampakakis, Tsen-Fang Tsai, et. al., Predictors of postherpetic neuralgia in patients with herpes zoster: a pooled analysis of prospective cohort studies from North and Latin America and Asia, International Journal of Infectious Diseases 34 (2015) 126–131.
  4. Young Hoon Jeon, Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia: Practical Consideration for Prevention and Treatment, Korean J Pain, 2015 July; Vol. 28, No. 3: 177-184.
  5. Rainer Sabatowski, Irmgard Bösl, Simone König, Bettina Buchheister, Torsten Meier & Ralf Baron (2016): 5% Lidocaine medicated plaster for the treatment of postherpetic neuralgia in elderly patients - subgroup analyses from three European clinical trials, Current Medical Research and Opinion.
  6. KooHyun Kim, DaeHyun Jo, EungDon Kim, Pulsed Radiofrequency to the Dorsal Root Ganglion in Acute Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia, Pain Physician 2017; 20:E411-E418. ISSN 2150-1149.

Resumen a cargo de Carrillo Ruíz Bárbara (MPSS, INCMNSZ).


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