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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Talidomida y su uso clínico en el contexto paliativo.

Esta droga fue retirada del mercado en los años 60´s después de haber sido relacionada con teratogenicidad incluso se ha catalogo como una de las drogas menos aceptadas del siglo XX sin embargo partir del año 2000 se “redescrubrieron”sus múltiples efectos terapéuticos. Los estudios originales analizaron los efectos ansioliticos, hipnóticos, entiemeticos y adyuvante como analgésico. Posteriormente se descubrió que este fármaco era altamente eficaz en el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de la lepra (eritema nodoso) incluso superior a la ASA en el tratamiento de la fiebre derivada de esta patología. Así mismo tiene un buen perfila en la perdida de peso relacionada con cáncer y VIH, tuberculosis, sarcoidosis, enfermedad de Behcet, artritis reumatoide, mieloma múltiple(10), síndrome de intestino irritable, LES, entre otras enfermedades. El mecanismo de acción de este medicamento es probablemente basado en la supresión del factor de necrosis tumoral alfa y la modulación de interleucinas.

Fue desarrollada como un hipnótico no barbitúrico para tratar el insomnio en pacientes embarazadas así como para prevenir las nauseas matutinas (morning sickness). Poco después de su aprobación, en 1957 aparecieron los primeros casos de defectos al nacimiento (focomelia, amelia, ausencia de huesos o hipoplasia osea, parálisis facial, anormalidades oculares y defectos cardiacos congenitos) que fueron totalmente inesperados, en total fueron reportados de 10 000 a 12 000 casos. En la era pretalidomida los escrutinios para teratogenicidad no existían., por lo que se reformaron las leyes para la prescripción y se creó el STEPS (System for Thalidomide Education and Prescribing Safety) que es un sistema regulador y dispensador de este fármaco.

En cuanto a la farmacología básica sabemos que la talidomida tiene su formula química C3H10N2O4, con un peso molecular de 258; tiene dos formas activas la S(-) y la R (+). La TMax va desde las 2,9 a las 5,7 horas; la vida media va desde 5 a 7 horas; el metabolismo se da por esterasas plasmaticas no selectivas y el eliminación es por vía renal. En cuanto a la farmacodinamia sabemos que es un agente inmunomodulador ya que suprime la acción del TNF alfa, Interferon gamma, bFGF (basic fibroblast growth factor) así como al VEGF (vascular endoteial growth factor).

Los efectos clínicos a nivel del sistema nervioso central tienen relación con sedación, ansiolsis y efecto antiemetico sin embargo también esta relacionado con la aparición de neurópata sensitiva periférica en donde existen reportes de hasta el 50% de la población expuesta con una dosis acumulada mayor a 20 gramos(11) o terapia mayor a 6 meses, el mecanismo inmiscuido es la supresión de la IL 6. Además tiene el efecto antineoplásico por la inhibición de la angiogenésis tumoral. Los usos actuales en el contexto paliativo se basan en el alivio sintomático del insomnio (200 a 600 mg al dia) y la nausea principalmente aunque también como antipirético, anticaquéctico y como adyuvante analgésico. Caquexia es un síndrome metabólico complejo impulsado principalmente por la inflamación, caracterizada por la pérdida de masa muscular con o sin pérdida de masa grasa, y no se invierte por la suplementación nutricional. La presentación clínica primaria es una pérdida de peso involuntaria> 5% durante 6 meses, índice de masa corporal (IMC) <20 kg / m2 y> 2% de pérdida de peso, o índice de músculo esquelético apendicular consistente con sarcopenia y> 2% de pérdida de peso (3).

En el 2012 Yennurajalingam realizó un estudio aleatorizado 31 pacientes, 15 asignados a talidomida y 16 a placebo. 10 pacientes abandonaron (6 talidomida, 4 placebo) por diversas causas. Comparado con los valores basales ambos grupos mostraron una reducción significativa en citocinas. En grupo talidomida TNF-a, TNFR1, TNFR” e IL-8 y en grupo placebo TNF-a, TNFR1, TNFR2, IL-RA, IL-6 e IL-8. No hubo toxicidad en ninguno de los pacientes (4,5). Sola o en combinación puede ejercer su efecto como se demostró Hong-Sheng Wen et al. (2012) e que la combinación de megestrol más talidomida es más efectiva que megestrol sola en el síndrome de caquexia/anorexia relacionada a cáncer. Es el primer estudio aleatorizado que estudia la combinación de megestrol y talidomida en síndrome caquexia/anorexia en cáncer concluyendo que esta combinación es costo-efectiva con buen perfil de toxicidad(7).

En el 2016 se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego en 78 pacientes con cancer en Pakistán por el Dr. Zhengxiang Han en donde se observó que esos pacientes con nausea refractaria a tratamiento secundaria a quimioterapia con platinos fueron tratados exitosamente con dosis de 50 a 100 mg de Talidomida6. Es interesante destacar que también se ha utilizado para tratar prurito2 con buenos resultados aunque las guías Europeas del 2012 no lo recomiendan como uso crónico por el riesgo de presentar neuropatia secundaria. En 2011 se publicaron varios reportes en donde se abordaron pacientes con sangrado recurrente de tubo digestivo bajo secundario a angiodisplasias y fueron tratados con talidomida durante 4 meses con resultados favorables al final del seguimiento (11).

Dentro de los efectos adversos destacan los mas temidos que corresponden a las malformaciones antes mencionadas que incluso pueden aparecer con dosis de hasta 50 mg, otros como rash, eosinofilia, neutropenia (15-25%), aumento de la carga viral en VIH, constipación (80%), edema periférico (15%), trombosis venosa profunda hasta en el 3% sobretodo cuando se asocia a esteroides, etcétera.



Bibliografía

  1. Vera Peuckmann, Michael Fisch. (2000). Potential Novel Uses of Thalidomide Focus on Palliative Care. Drugs, 60, 273-292.
  2. Lowney. (2014). Thalidomide Therapy for Pruritus in the Palliative SettingdA Distinct Subset of Patients in Whom the Benefit May Outweigh the Risk. J Pain Symptom Manage, 2, —.
  3. Anderson et al. (2017). Update on Management of Cancer-Related Cachexia. Curr Oncol Rep, 19, 3.
  4. Sriram Yennurajalingam. (2012). The Role of Thalidomide and Placebo for the Treatment of Cancer-Related Anorexia-Cachexia Symptoms: Results of a Double-Blind Placebo-Controlled Randomized Study. JOURNAL OF PALLIATIVE MEDICINE, 15, 1059-1064.
  5. Gordon et al. (2005). Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial. Gut, 54, 540-545.
  6. Zhengxiang Han et al. (2016). Thalidomide for Control Delayed Vomiting in Cancer Patients Receiving Chemotherapy. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan, 26, 900-903.
  7. Hong-Sheng Wen et al. (2012). Clinical Studies on the Treatment of Cancer Cachexia with Megestrol Acetate plus Thalidomide. Chemotherapy, 58, 461-467.
  8. Davis et al. (2012). A Phase II Dose Titration Study of Thalidomide for Cancer-Associated Anorexia. Journal of Pain and Symptom Management, 43, 78-85.
  9. Hassler et al. (2015). Thalidomide as Palliative Treatment in Patients with Advanced Secondary Glioblastoma. Oncology, 88, 173-179.
  10. Koeppen. (2014). Treatment of Multiple Myeloma: Thalidomide-, Bortezomib-, and Lenalidomide-Induced Peripheral Neuropathy. Oncol Res Treat, 37, 506-513.
  11. Bauditz. (2016). Effective treatment of gastrointestinal bleeding with thalidomide - Chances and limitations. World J Gastroenterol, 22, 3158-3164.

Resumen a cargo de Josué Antonio Montes Pérez (Algología, INCMNSZ).


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