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Journal Club: AINE no selectivos vs Inhibidores COX2.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son uno de los fármacos más prescritos, comúnmente utilizados para padecimientos musculo-esqueléticos Sin embargo, el uso de AINE es a menudo limitado por sus efectos adversos. Se ha informado de que pueden producirse complicaciones gastrointestinales inducidas por AINE tales como sangrado, perforación y obstrucción de la úlcera en aproximadamente el 2% al 4% de los usuarios de AINE, agregándose nefrotoxicidad, toxicidad cardiovascular y la agregación plaquetaria.

Se han realizado reporte que el uso de AINE conlleva a una mortalidad considerable en todo el mundo. En los Estados Unidos y el Reino Unido, se cree que los AINE causan al menos 7000 y 1000 muertes cada año, respectivamente.

Los AINE están indicados como analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios en el manejo de diferentes condiciones y enfermedades. Son medicamentos tan potentes farmacológicamente sin embargo son relativamente seguros. Los AINE tienen ventajas (antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos) y desventajas (causan gastroenterolesividad, son nefrotóxicos y antiagregantes plaquetarios).

El mecanismo de acción de los AINE se ha establecido con el paso del tiempo por primera fue descrito fue por Vane y Piper en 1971, mediante la activación de la enzima fosfolipasa-A2, en respuesta a varios estímulos, que ésta a su vez hidroliza los fosfolípidos de la membrana celular, liberando ácido araquidónico en el citoplasma, sustrato de activación para dos vías enzimáticas: ciclo-oxigenasa (COX) y lipo-oxigenasa. Por la vía de la COX se generan prostaglandinas y tromboxano A2, y por la vía de la lipo-oxigenasa se forman leucotrienos, lipoxinas. Las isoformas de COX (1-2) fueron descubiertas en 1991; COX-1 se expresa de manera “constitutiva”, es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de varios tejidos: protección de la mucosa gastrointestinal, control del flujo sanguíneo renal, agregación plaquetaria, respuestas autoinmunes, funciones pulmonares y del sistema nervioso central, cardiovascular y reproductivo. A nivel renal está presente en los conductos colectores, vasculatura e intersticio papilar COX-2 es “inducida”, origina prostaglandinas que contribuyen al desarrollo de edema, rubor, fiebre e hiperalgesia, pro agregante plaquetario, también tiene una expresión constitutiva con producción de prostaglandinas para el mantenimiento del control del flujo renal. Se encuentra en células endoteliales de las arterias, arteriolas y glomérulo de la corteza Existe una isoforma COX-3, que es un sub-tipo de la COX-1.

Basados en la selectividad de inhibición COX, se puede dividir los AINE como: AINE tradicionales y inhibidores COX-2 selectivos. Se ha reconocido que tanto la eficacia como la toxicidad de los AINEs resultan de su inhibición de la ciclooxigenasa (COX), que tiene principalmente 2 isoformas estructural y funcionalmente distintas, COX-1 y COX-2. Se han establecidos coeficientes de inhibición con respecto a sus grado de selectividad sobre COX 1 y COX 2, definiéndose para cada fármaco, obteniendo como un 1 farmaco neutro en cuestión a sus grado de selectividad y aquellos que poseen un ratio > 1 presentan una grado mayor de selectividad para COX 1, por lo consiguiente aquellos un ratio < 1 son más selectivos para COX 2, resultando de la siguiente manera:



De manera general, las actividades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas de los AINES son mediadas por la inhibición de la síntesis de los prostanoides. Los prostanoides son sintetizados a partir del ácido araquidónico, un ácido graso presente en la membrana celular como fosfolípido. Las isoenzimas de la ciclooxigenasa (COX) convierten el ácido araquidónico en prostaglandina G2 y después en Prostaglandina H2, que a su vez se somete a diversas reacciones que culminan en la formación de 5 prostanoides bioactivos, prostaglandinas D2, E2, F2a, I2 conocida como prostaciclina y tromboxano A2.

Es necesario aclarar que los grupos de AINE tienen una eficacia relativa para cada acción y sus efectos adversos son dependientes de cada grupo e inclusive específica para cada fármaco. Evidencia fuerte indica que los inhibidores de la COX-2 están asociados con una incidencia significativamente menor de efectos adversos gastrointestinales que los AINE no selectivos. Actualmente existen 2 clases de inhibidores de la COX-2, incluyendo coxibs e inhibidores relativamente selectivos de la COX-2, disponibles para la prescripción.

Los coxibs, incluyen celecoxib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib, son una clase relativamente nueva de AINE y su seguridad gastrointestinal ha sido evaluada sistemáticamente. Las guías clínicas ahora recomiendan coxibs para pacientes con alto riesgo gastrointestinal y bajo riesgo cardiovascular. Sin embargo, los coxibs son mucho más caros que los AINE convencionales.

Por el contrario, los inhibidores de COX-2 relativamente selectivos, incluyendo nabumetona, meloxicam y etodolaco, son un grupo de AINE tradicionales que se encontraron retrospectivamente que tenían selectividad de COX-2. Son estructuralmente disímiles con los coxibs y más baratos, pero sus propiedades COX-2 selectivas no han sido rigurosamente evaluadas.

Particularmente hablando de cada AINE y efectos adveros existen estudios que apuntan a que la falla renal aguda está asociada al uso de ketorolaco, indometacina, naproxeno e ibuprofeno, diclofenaco, meloxicam, rofecoxib y valdecoxib. Nefritis intersticial, puede ocurrir en semanas o meses, pero es reversible una vez suspendido el AINE. Necrosis papilar renal, por una disminución del flujo renal, hipoxemia y necrosis (ibuprofeno, naproxeno, ASA, indometacina, celecoxib). Hiperkalemia, por uso de ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam. Retención de sodio y edema, en un 25% se presenta este trastorno.

El uso de naproxeno a dosis <500 mg/día, tiene el perfil con el menor riesgo cardiovascular en una evidencia 1ª. En el año 2000 el estudio VIGOR comparo los efectos GI entre rofecoxib y naproxeno, resultando el rofecoxib con menores efectos GI sin embargo también se notó un incremento de 2.4 veces mayor riesgo para eventos cardiovasculares trombóticos. En el 2004 se retiró del mercado el ROFECOXIB debido al incremento asociado en eventos trombóticos el cual reporto un gran un número de IAM y EVC. Kearney y col. Condujeron al primer meta-análisis largo de 138 estudios aleatorizados comparando el efecto de coxibs vs AINE´s tradicionales, reportando que a pesar de altas dosis de naproxeno no se vieron asociadas a eventos vasculares, principalmente IAM.

En estudios observacionales, se reportó que el ibuprofeno a dosis =1200 mg/día se ha asociado riesgo cardiovascular. El riesgo vascular incrementado para el diclofenaco aparece inmediatamente posterior a iniciar el tratamiento y persiste después. Existen pocos estudios en pacientes con stents coronarios, los estudios COREA-TAXUS y Mini-COREA no encontraron incremento en el riesgo vascular asociado con el uso de celecoxib por 6 meses posterior a la colocación del stent.

En un estudio de casos y controles donde en total, fueron registrados 15,962 casos y 62,683 controles, de estos, 2634 casos y 5074 controles, tomaban ya algún AINE o COX 2 al inicio del estudio. Los casos mostraban mayor incidencia de comorbilidades y fármacos agregados pero posterior al análisis estadístico correspondiente, se obtuvieron resultados que reflejaban la disminución de lesión gastrointestinal en 21% con agregar IBP a un AINE pre existente, 34% en pacientes que utilizaban únicamente COX-2 sin IBP y en 44% en pacientes quienes recibían la combinación de COX-2 mas IBP. Aproximadamente un 58% de pacientes con riesgo alto de lesiones gastrointestinales y con uso de algún AINE, no reciben protección con IBP.

Entre las recomendación a favor del uso de los AINE es recetarlo el menor tiempo posible para evitar efectos secundarios, en términos generales se recomienda su uso en un periodo de 5 – 7 días. Algoritmo de manejo con AINE crónico, con factores de riesgo cardiovascular y gastrointestinal (Scarpignato et al BMC Medicine (2015) 13:55)



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Resumen a cargo de Mario Alberto Sánchez Tapia (Algología, INCMNSZ).


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