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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Morfina.

Existen reportes del uso del opio desde hace siglos, aunque el aumento en su uso comenzó en la edad media. En 1804 el farmacéutico alemán Friedrich Wilhelm Adam Serturner reportó el aislamiento de una sustancia llamada Morfina (Morphium) en honor al dios del sueño Morfeo. Poco a poco se encontraron nuevas formas de administración sin estudiar sus efectos a largo plazo, con lo cual después de la guerra civil americana, 100.000 soldados sufrían de la "enfermedad de soldado" o adicción a la morfina. Esta y otras más de sus peculiaridades han estigmatizado este medicamento que es tan útil en ciertos contextos, al punto en que tanto pacientes como médicos llegan a sufrir opiofobia.

La morfina es un opioide que activa al receptor mu y es un derivado de fenantreno. La molécula consiste en un anillo bencénico (5 anillos fusionados), con un grupo hidroxilo en posición 3, 6 y un nitrógeno. Cuenta con dos formas isómericas: L-isomero (activo), D-isomero (inactivo).El pKa es de 7.9, con un 76% no ionizado en el pH fisiológico. La morfina es relativamente hidrosoluble y pobremente liposoluble por sus grupos OH (uno en posición 3 y otro en posición 6). Estas son algunas de las propiedades que nos interesa estudiar. Como en un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo de la prolongación de la analgesia después de una sola inyección de morfina intratecal =250 ug durante el trabajo de parto cuando se administró en combinación con bupivacaína + fentanilo o sufentanilo. Después de identificar 461 estudios, se encontró que la evidencia de esta revisión sistemática sugiere un posible efecto prolongador beneficioso de la adición de morfina a la analgesia espinal con bupivacaína + fentanilo o + sufentanilo durante el trabajo de parto. La calidad del estudio fue baja y la heterogeneidad alta. (1)

En otro estudio, donde se quería documentar el cambio en la farmacocinética y metabolismo de morfina en paciente con cáncer, se encontró que la estimación de la biodisponibilidad relativa fue del 37% para la morfina oral, esto confirma la relación de la dosis de 1:3 al convertir IV a VO. La edad y el sexo no fueron significativos en la depuración de morfina. No se identificó ningún efecto significativo de los polimorfismos UGT2B7, SLC22A1 y ABCC3. (2)

En este continuum de valorar la farmacocinética del fármaco, un estudio intentó determinar a partir de las simulaciones de los principales modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos, la contribución de la morfina-6-glucurónido a la respuesta analgésica en pacientes con insuficiencia renal. También se utilizaron simulaciones para examinar el impacto de la semivida de equilibrio del sitio de efecto en el tiempo de respuesta. Por último, se evaluó el impacto del diseño del estudio sobre la probabilidad de determinar parámetros farmacodinámicos precisos para la respuesta a la morfina. . La potencia de la morfina varió sustancialmente en los diferentes modelos, pero la estimulación mecánica del músculo y la estimulación eléctrica transcutánea parecen correlacionarse con el dolor postoperatorio. La respuesta del M6G fue más uniforme, pero sólo se describe para el dolor eléctrico transcutáneo. (3)

En cuanto a la vía de administración se encontró En una revisión Cochrane donde se evaluaba el uso de morfina en pacientes con cáncer los hallazgos más relevantes incluían el uso de morfina en posología de liberación modificada (Mm/r) cada 12 y cada 24 horas con las cuales se obtuvo un adecuado control de dolor en pacientes con dosis estables, comparable con el uso de morfina de liberación inmediata, sin diferencias en el uso de medicación de rescate. Tampoco se mostró diferencia en efectividad ni efectos adversos comparada con oxicodona, hidromorfona y fentanilo transdermico, al compararse con metadona, esta se relacionó con más efectos adversos. (4)

También hay reportes del uso de morfina tópica para ulceras producto de diversas condiciones médicas. Esto sugiere que el efecto analgésico de morfina tópica estaría mediado localmente más que sistémicamente. Estos son dos casos de pacientes oncológicos de cuello y cabeza con dolor cutáneo por dermatitis inducida por radiación e infiltración tumoral. En quienes se obtuvo un buen control del dolor sin efectos adversos. En un caso, se pudo hacer una reducción de la dosis sistémica. Se podría considerar que este tratamiento tiene un alto potencial para tratar a pacientes de cáncer en cuello y cabeza, especialmente los que tienen dolor limitado a la superficie corporal. (5)

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor define hiperalgesia como aumento del dolor de un estímulo que normalmente provoca dolor. La hiperalgesia inducida por opioides (OIH) es un estado de mayor sensibilización al dolor en pacientes que reciben tratamiento opioide crónico.

El tratamiento de la OIH suele ser muy difícil y consume mucho tiempo. Una opción disponible para manejar la OIH incluye el destete de los opioides completamente. Al cesar los opioides, los pacientes a menudo no entienden la naturaleza paradójica de la OIH y la disminución de las dosis de opioides, la misma medicina prescrita para atenuar el dolor, no tiene sentido. El razonamiento detrás del destete debe ser explicado a fondo. Fomentar una relación de colaboración médico-paciente es de suma importancia para que este tipo de gestión tenga éxito. Un fuerte sistema de apoyo, incluida la terapia psicológica, ayuda al destete o apagado de los opioides. Debe enfatizarse al paciente que el destete opioide puede ser un proceso prolongado e incluso a veces puede causar una exacerbación del dolor o síntomas leves de abstinencia. La tolerancia, progresión de la enfermedad o patología nueva debe ser descartada antes de embarcarse en la cesación de opioides. Sorprendentemente, no hay estudios que examinen el destete de opioides para OIH y hay datos limitados para apoyar a los opioides que se estrechan. (6)

Los pacientes con enfermedades avanzadas, generalmente necesitan dosis altas de opioides para obtener mayor analgesia, esto puede producir neurotoxicidad inducida por opioides como: disfunción cognitiva, delirium, alodinia, hiperalgesia, mioclonos, convulsiones, agitación. Esto aumenta por la falla renal que presentan los pacientes, casi el 20% de los pacientes con cáncer presentan una tasa de filtración glomerular menor a 60 mL/min. La administración de morfina por vía oral aumenta la prevalencia de mioclonos 3 veces más que con vía intravenosa (34% vs 12%, p < 0.05). (7)

Esta es una revisión muy somera de algunas de las dudas a las cuales nos enfrentamos como algologos, sin embargo revisiones más profundas del fármaco son necesarias para tener un pleno conocimiento y desarrollar las capacidades adecuadas para manejo del fármaco en nuestra práctica clínica.

Bibliografía

  1. Sverrisdóttir E, Meldgaard Lund T, Estrup Olesen A, Mohr Drewes A, Louring Christrup L, Kreilgaard M. A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s pharmacokinetic_ pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences 74 (2015) 45–62
  2. Oosten AW, Abrantes JA, Jönsson S. A Prospective Population Pharmacokinetic Study on Morphine Metabolism in Cancer Patients. Clin Pharmacokinet DOI 10.1007/s40262-016-0471-7
  3. Gretton S, Riley J. Morphine metabolites: a review of their clinical effects. European Journal Of Palliative Care, 2008; 15(3) 110-115
  4. Wiffen PJ, Wee B, Moore RA. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Apr 22;4:CD003868. doi: 10.1002/14651858.CD003868.pub4.
  5. Miyazaki T, Satou S, Ohno T, Yoshida A, Nishimura K. Topical morphine gel for pain management in head and neck cancer patients. Auris Nasus Larynx 41 (2014) 496–498
  6. Yi P, Pryzbylkowski P. Opioid Induced Hyperalgesia. Pain Medicine 2015; 16: S32–S36
  7. Lee K et al. Evidence for Neurotoxicity Due to Morphine or Hydromorphone in Renal Impairment: A Systematic Review. Journal of Palliative Medicine. Volume XX, Number XX, 2016

Resumen a cargo de César Josué Sánchez Molina (Algología, INCMNSZ).


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