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Journal Club: Papel de los opioides en dolor neuropático y en la inmunodepresión.

Introducción:

Debido a los adelantos de la medicina moderna, patologías que hace años atrás significaban una condena a muerte a corto plazo, en la actualidad no representan una amenaza mortal de forma inmediata; sin embargo estos tratamientos innovadores se han relacionado con afecciones importantes tales como dolor crónico, lo cual afecta de forma importante su calidad de vida.

En estos momentos, las dolencias con características neuropáticas secundarias a fármacos es una de las causas más frecuentes de dolor crónico; los pacientes al momento de llegar a consulta con un especialista refieren dolor con una intensidad de moderada a severa, por lo que se requiere de una intervención farmacológica que garantice un control inmediato de este síntoma tan angustiante.

Los opioides han demostrado ser eficaces en el manejo del dolor neuropático; no obstante estos tratamientos son ofrecidos a enfermos con patologías en las que su sistema inmunológico está afectado o es necesario que se mantenga intacto, por lo que existe un dilema en cuanto al uso de opioides de forma crónica en esta población vulnerable.

En este documento haremos un informe sobre el papel de los opioides en el manejo del dolor neuropático y su relación con la inmunodepresión.

1. Opioides y dolor Neuropático

Se ha identificado que además de la interacción con los receptores opioides, el receptor NMDA es conocido por tener un importante papel en la sensibilización central, lo cual es fundamental en el desarrollo y mantenimiento de dolor neuropático. Los fármacos que constan de ambas características podrían ser tomados en cuenta como una opción en el manejo de este tipo de dolor; Haumann J, et. al, publicaron en The European Journal of Cancer en el 2016, un estudio en el que se comparó fentanilo con metadona para el manejo del dolor neuropático en pacientes con cáncer de cabeza y cuello; se encontró que la metadona fue significativamente superior al fentanilo en cuanto al control del dolor y el tiempo para lograrlo. No obstante, cabe destacar que la decisión de prescribir este medicamento debe ser sopesada, debido a la gran cantidad de interacciones con las que cuenta y el riesgo de presentación de serios efectos adversos, tales como la prolongación del QTc.

Se ha evidenciado que algunos opioides tienen mejor perfil en pacientes con dolor neuropático y algunas condiciones en las que es importante mantener estable el sistema inmune. La buprenorfina es ejemplo de ello, se cree que su eficacia analgésica en el dolor neuropático se debe a su efecto antihiperalgesico, además se ha caracterizado de no tener un efecto inmunosupresor significativo. De acuerdo a un estudio realizado por Canneti A et. al, la buprenorfina presentó mejor tolerabilidad y mayor estabilidad en cuanto a la carga viral y la cuenta de CD4 cuando fue comparada con fentanilo.

En este orden, Leppert et. al, en el 2015 publicaron un estudio cuyo objetivo principal fue valorar la analgesia y efectos adversos de altas dosis de buprenorfina usado para el manejo de 3 pacientes con dolor neuropático severo y cáncer; se concluyó que esta opción terapéutica parece ser eficaz y segura aún en combinación con otros opioides y con analgésicos adyuvantes, teniendo esto un impacto positivo en la calidad de vida de los pacientes.

En el 2016, Simpson y Wlodarczyk, realizaron un estudio en el que evaluaron la eficacia de buprenorfina transdérmica en la disminución de la intensidad del dolor en pacientes con neuropatía diabética; quienes concluyeron que la buprenorfina en esta presentación presenta un NNT de 7.05, lo cual es comparable con los fármacos de primera elección para el manejo de esta complicación de la diabetes mellitus (duloxetina NNT de 5 y pregabalina a dosis de 600 mg con NNT de 6.3).

2. Opioides e Inmunodepresión

Hasta hace poco se pensaba que los receptores opioides solamente tenían expresión en el sistema nervioso central; sin embargo, hallazgos recientes han demostrado que estos receptores se expresan también en células de la microglia y en el sistema inmune tales como linfocitos B, linfocitos T, monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas. Debido a que el sistema inmune juega un papel crucial en la respuesta antitumoral y protección contra la infección, su desregulación puede tener un efecto negativo en el curso de la enfermedad en pacientes que requieren manejo del dolor a base de este grupo de medicamentos.

Se ha observado in vivo, que el uso crónico de morfina conlleva a una reducción de la viabilidad celular y la respuesta proliferativa, así como a la reducción de la relación de linfocitos CD4/CD8; mientras que in vitro, se ha demostrado que disminuye significativamente la producción de IL-1B, IL-2, TNF-alfa así como el efecto de estimular la producción de citoquinas antiinflamatorias como TGF-B1 e IL-10.

Debido a lo anterior, los estudios de investigación apoyan la premisa que la morfina de uso crónico puede modular indirectamente el sistema inmunológico innato y adaptativo. Los opioides alteran la expresión de citoquinas y quimioquinas, así como el equilibrio entre factores proinflamatorios frente a los antinflamatorios; además existe alteración de la actividad antimicrobiana in vivo e in vitro, disminuyendo la resistencia a las infecciones en los seres humanos.

Sin embargo, en el 2014 Boland J, et al., hicieron una revisión sistemática de las bases de datos más importantes cuyos resultados fueron publicados en The Brithish Journal of Cancer; en la que se evaluaron los efectos clínicos de los opioides en el sistema inmunológico de los pacientes con cáncer. Estos estudios sugieren que la influencia de la morfina a nivel inmunológico podría ser dependiente del tiempo, la vía de administración, y de los parámetros inmunes que se consideran, mencionan los autores que estas observaciones no se pueden extrapolar a todos los opioides debido a la heterogeneidad fisicoquímicas y las propiedades farmacológicas de éstos fármacos.

Wiese A, et. al, en el 2016 publicaron un artículo en The Arthtitis and Rheumatology, en el cual se documentó que de una población de 13, 796 pacientes con diagnóstico de AR, se encontraron 1790 pacientes con al menos una infección severa, de los cuales el 35.8% usaron opioides; también se encontró un incremento en el riesgo de desarrollar neumonía 3.24 veces más que aquellos que no usaban opioide, siendo los fármacos más relacionados en orden de frecuencia la morfina, la metadona y por último el fentanilo.

En contraste con esta información, Tabellini et. al, publicaron un estudio en el 2014, en que se encontró que las células NK de pacientes tratados con opioides no mostraron ningún signo de supresión inmune.

Estos resultados fueron similares a los mostrados por Jason W Boland, et al. quienes publicaron un artículo en el BMJ Supportive and Palliative Care en el 2013, en el cual se obtuvo sangre periférica de 25 voluntarios sanos que consumían opioides, y fueron determinados los efectos en la fagocitosis y las respuestas oxidativas, la influencia en el reposo o la activación vía IL-2 de las células mononucleares en sangre periférica (PBMC) y su influencia en la muerte de células K562 mediada por las células NK, relacionadas al uso de morfina, tramadol, fentanil, metadona, codeína, buprenorfina, oxicodona y diamorfona. Se concluyó que ninguno de los opioides inhibió la fagocitosis, ni tuvieron efecto en la proporción de neutrófilos que mostraron una respuesta oxidativa frente a los productos bacterianos. Además, no hubo modificación en la respuesta de las PBMC ante IL-2, ni cambios en la citotoxicidad ni en los marcadores (CD69 y CD25) expresados por las células NK, tampoco hubo un efecto consistente en la activación de las células T CD4 y CD8.

Conclusión

Los opioides han demostrado ser el grupo de fármacos con mayor evidencia en el manejo del dolor de moderado a severo, así como también en otros síndromes dolorosos crónicos, como aquellos que cursan con dolor neuropático de alta intensidad, donde han tenido un valioso papel al mejorar en menor tiempo la calidad de vida de estos enfermos.

Aunque han sido implicados en el desarrollo de efectos adversos importantes en el sistema inmunológico, la expresión clínica de tales resultados sigue sin explorarse a fondo.

Cabe destacar que a pesar del potencial impacto negativo de ciertos opioides en la función inmune in vitro, el control óptimo del dolor permanece siendo una meta terapéutica fundamental, ya que el dolor por sí mismo es inmunosupresor.

De igual forma, se recomienda que al momento de prescribir analgesia en pacientes con un sistema inmune comprometido, se deba valorar de forma conjunta con el equipo médico cuáles serían las mejores opciones terapéuticas.

Bibliografía

  1. Wiese A, Griffin M, Stein M, et. al. Opioid Analgesics and the Risk of Serious Infections Among Patients With Rheumatoid Arthritis, A Self-Controlled Case Series Study. Arthritis & Rheumatology. 2016; 68: 323-331.
  2. Haumann J, Geurts J, van Kuijk S, et. al. Methadone Is Superior to Fentanyl in Treating Neuropathic Pain in Patients with Head-And-Neck Cancer. European Journal of Cancer, 2016; 65:121-129.
  3. Liang X, Liu R, Chen C, et. al. Opioid System Modulates the Immune Function: A Review. Translational Perioperative Pain Medicine, 2016; 1: 513.
  4. Simpson R and Wlodarczyk J. Transdermal Buprenorphine Relieves Neuropathic Pain: A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo- Controlled Trial in Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Diabetes Care, 2016; 1-8.
  5. Leppert W and Kowalski. G. Long-term administration of high doses of transdermal buprenorphine in cancer patients with severe neuropathic pain. OncoTargets and Therapy 2015:8 36213627.
  6. Boland J, McWilliams K, Ahmedzai S, et. al. Effects of opioids on immunologic parameters that are relevant to anti-tumour immune potential in patients with cancer: a systematic literature review. British Journal of Cancer, 2014; 111: 866873.
  7. Tabellini G, Borsani E, Benassi M, et. al. Effects of opioid therapy on human natural killer cells. International Immunopharmacology, 2014; 18: 169174.
  8. Boland J, Foulds G, Ahmedzai S, et. al. A preliminary evaluation of the effects of opioids on innate and adaptive human in vitro immune function. BMJ Supportive & Palliative Care 2013; 0:111.
  9. Ninkovic J, and Roy S. Role of the mu opioid receptor in opioid modulation of immune function. Amino Acids. 2013; 45: 924.
  10. Canneti A, Luzi M, Di Marco P, et. al. Safety and efficacy of transdermal buprenorphine and transdermal fentanyl in the treatment of neuropathic pain in AIDS patients. Minerva Anesthesiology 2013; 79: 871-883.

Resumen a cargo de Jenny Yajaira Capellán Mejía (Algología, INCMNSZ).


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