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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Actualidades en el tratamiento de la caquexia en Cuidados Paliativos.

La comida y la alimentación son elementos fundamentales para la existencia, tanto desde un enfoque biológico como sociocultural. La pérdida de peso por tanto, es una evidencia de enfermedad y/o de la progresión de la misma y simbólicamente se considera una aproximación hacia la muerte.

La malnutición, anorexia y caquexia se encuentran frecuentemente en los apcientes con cáncer, se vuelven más evidentes conforme el tumor crece y se disemina sin embargo los mecanismos que los condicionan se instauran temprano en el curso de la enfermedad

Los mecanismos que favorecen la amlnutrición pueden estar relacionados directamente al tumor o a los daños secundarios a las terapias anticáncer (Radio y quimioterapia, cirugía). En cuanto anorexia, las interacciones de las señales neurohumorales relacionadas con los alimentos y las señales humorales determinantes del almacenamiento de energía y de la grasa corporal con los centros superiores como el hipotálamo juegan un papel crucial en la patogenia. Para caquexia, la producción de citocinas proinflamatorias por el tumor suele ser el mecanismo desencadenante.

El Síndrome de caquexia-anorexia por cáncer (CACS) es un síndrome complejo multifactorial que se caracteriza por pérdida de masa muscular esquelética y visceral (sarcopenia) que conduce a un deterioro funcional progresivo y no puede ser revertido por soporte nutricional convencional. Puede conducir directamente a la muerte hasta en el 20% de los pacientes y ocurre cuando la pérdida asciende al 25-30% del peso corporal total.

El hallazgo clínico prominente es la pérdida de peso (corregido para la retención de líquidos) debido a la menor ingestión de alimentos y la presencia de un complejo metabolismo procatabólico. La anorexia, inflamación, resistencia a la insulina y aumento de la degradación de proteínas musculares son fenómenos que frecuentemente acompañan al CACS.

La relevancia clínica de CACS es que los pacientes que la desarrollan tienen un riesgo aumentado de desarrollar toxicidad a los tratamientos de quimio y radioterapia, de mala evolución posoperatoria y de menor tiempo de sobrevida.

La fisiopatología de este síndrome está relacionado con un aumento de las hormonas contrarreguladoras (catecolaminas, cortiol, glucagón) y la presencia de mayores niveles de citosinas inflamatorias tales como TNF-a, Il1 y IL-6 y INF-? citosina inhibitoria de los macrófagos-1/ factor de diferenciación de crecimiento 15 que se traducen en un incremento en la gluconeogénesis hepática, resistencia periférica a la insulina y aumento de los niveles de glucosa en plasma, atrofia muscular y de órganos viscerales, además de miopatía, hipoalbuminemia y anemia

Desde el punto de vista psicosocial también se ha documentado que CACS impacta directamente no sólo al enfermo sino también a sus cuidadores ya que éstos desarrollan un estado de hipervigilancia a la pérdida de apetito y sus efectos, experimenta un elevado nivel de responsabilidad que se manifiesta en el tiempo y energía invertidos seleccionando y preparando la comida y generando estrategias para aumentar el consumo de ésta; además del impacto en los propios hábitos alimenticios tales como aumentar, disminuir o eliminar los alimentos de su dieta habitual.

Por todo esto y más el CACS se ha posicionado en los últimos años como un blanco terapéutico fundamental para intentar mejorar la evolución y la sobrevida de los pacientes con cáncer. Así los objetivos del tratamiento son: disminución de las concentraciones de citoquinas proinflamatorias, ganancia de masa corporal magra, disminución en el gasto energético, disminución de la fatiga y anorexia, mejoría en la calidad de vida y el estado funcional (monitoreo de la actividad total y la evaluación de la fuerza de agarre con dinamómetros de mano)

Uno de los parámetros que se evalúan con mayor frecuencia para estimar la eficacia de la terapia anti CACS es el aumento de peso, sin embargo de manera ideal, este análisis debiera realizarse por medio de impedancia corporal, absorciometría de rayos X o TAC para determinar que la ganancia no esté dada a base de grasa o agua.

A pesar de la alta prevalencia de CACS existen áun pocas opciones terapéuticas eficaces y no existe un abordaje estándar. Ya que la causa es multifactorial, se requiere de una intervención multidimensional que incluya apoyo nutricional, ejercicio y medicamentos. Un fármaco ideal sería aquel que mejore la ingesta de alimentos, que estimule el anabolismo superando el catabolismo, que aumente la masa magra y el peso corporal, desafortunadamente aún no contamos con él en nuestro arsenal terapéutico por lo que haremos una pequeña revisión de las opciones con las que contamos en la actualidad.

Intervenciones nutricionales:

Se recomienda elaborar una dieta personaizada que incluya 30-35 kcal/Kg/día y de 1-1.2 g/kg/día de proteína, con una fracción de grasa que cubra del 30-50% de las calorías no protéicas

Estimulantes de Apetito:

Acetato de megestrol: en dosis de 160 a 1,600mg/día mejora el apetito con respecto al placebo; un metaanálisis reciente confirmó que mejora la ganancia de peso y apetito. Sin embargo, si se interrumpe bruscamente pueden ocurrir fenómenos tromboembólicos, sangrado uterino, edema periférico, hiperglucemia, hipertensión, supresión adrenal e insuficiencia suprarrenal.

Algunos esquemas y combinaciones que se han ensayado son:

Acetato de Megestrol (Wen, et al) 160 mg c/12 h VO + Talidomida 50 mg c/12 h VO (inmunomodular/antiinflamatorio) inhibe IL-1, IL-2 y TNF-a; generó aumento peso corporal, mejoría en la calidad de vida, apetito y fuerza de agarre (8 semanas) en 102 pacientes con cáncer.

Acetato de Megestrol (Greig et al) 480 mg/dia VO + Formoterol 80 Mcg/día VO; aumentó el volumen de cuádriceps y fuerza de agarre en un estudio que incluyó 13 pacientes con cáncer (8 semanas).

L-carnitina (Maddedu , et al) 4 g/día VO + Celecoxib 300 mg/día VO con o sin acetato de megestrol 320 mg/día; aumento masa magra corporal y la distancia de 6 minutos de caminata en 73 pacientes con cáncer y caquexia.

Melatonina (Del Fabbro, et al, 2013) 20 mg por la noche no se observaron cambios en 28 días de tratamiento en 73 pacientes con cáncer y caquexia.

Ciproheptadina es un fármaco anti-serotoninérgico con propiedades antihistamínicas que se ha demostrado tiene un efecto leve estimulante del apetito, aunque no evita la pérdida progresiva de peso.

Terapias antiinflamatorias:

Anticuerpo Monoclonal anti-IL-1A (MABp1) 3.75 mg/kg IV disminuyo la IL-6; aumento masa magra corporal, con respuesta parcial 1 de 35 pacientes y 10 de 34 pacientes con enfermedad estable en cáncer.

Talidomida suprime el TNF- ?; 100 mg/día VO no tuvo efecto en ESAS, disminución de la masa corporal grasa y libre de grasa sin embargo, con el aumento de 100 a 200 mg c/12 h VO, se observó mejoría del apetito, menor pérdida de peso y masa magre, mejoró el insomnio y calidad de vida en pacientes con cáncer a 14 días.

La combinación talidomida 100mg/día, olanzapina 5 g/día y acetato de megestrol 80mg/día (Sancheete et al) generó una ganancia de peso de 0.37kg y 1.0cm3 de masa muscular del brazo en comparación con la pérdida de 2.21kg de peso y 4.6cm3 de la masa muscular en el grupo de talidomida sola a las 4 semanas de tratamiento.

Grelina: Es una hormona del tipo ácido peptídico con 28 aminoácidos que se produce en el estómago, con actividad anabólica, induce la liberación de hormona del crecimiento de la hipófisis. Inhibe la producción de citosinas inflamatorias con IL-1b, IL-6, IL-10 y TNF.

Dosis de 2 mg/kg IV c/12 h en pacientes con EPOC y caquexia aumentando la distancia de una caminata de 6 minutos después 7 semanas.

En otro estudio fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el uso VO de un mimético de grelina demostró una mejora en la masa corporal magra, masa corporal total y la fuerza de prensión manual en pacientes caquécticos con cáncer.

Anamorelina, es un agonista selectivo del receptor de grelina, el cual es el ligando natural para el receptor de grelina acoplado a proteína G que cuando se activa tiene efectos anabólicos que estimula el apetito, estos efectos están mediados por un incremento transitorio de la hormona de crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1).

En un ensayo clínico con 50 mg/día no evitó la pérdida de peso, pero con 100 mg/día VO se observó ganancia de peso e incremento apetito.

Celecoxib , estudio fase II, prospectivo no aleatorizado; incremento de masa magra corporal, disminución de citocinas pro-inflamatorias, mejora calidad de vida, índice pronóstico de Glasgow y fuerza de prensión.

Los corticosteroides como la dexametasona, disminuyen el estado inflamatorio y son eficaces en la prevención de nausea y vómito relacionados con la quimioterapia. Los ensayos clínicos han demostrado que estimulan el apetito en pacientes con cáncer avanzado, no así el aumento de peso. Por sus efectos secundarios como degradación de proteínas, resistencia a la insulina, retención de agua y supresión adrenal debe usarse por períodos cortos.

Anti-IL-6 (ALD518), estudio fase II, comparando dosis IV de 80, 160 y 320 mg vs placebo; mejoro caquexia y anemia relacionada a cáncer.

Anti-IL-6 (tocilizumab), reportes de casos; mejoró peso corporal, estatus nutricional, inflamación, anemia y funcionamiento.

OHR/AVR118, estudio abierto de fase II; estabilizó el peso corporal, tejido graso y masa muscular, importante mejora de apetito y calidad de vida e incremento de masa magra corporal.

Anti-IL-1 Ac (MABp1), estudio abierto de fase I, con dosis escalada; incremento masa magra corporal.

Otras terapias:

Antagonistas del Receptor de Melanocortina, esta hormona está implicada en la cascada anorexígena mediante una disminución del Neuropéptido Y, por lo tanto su bloqueo mejora el apetito.

Enobrosarm y otros anabólicos: anabólico no esteroideo selectivo a receptores moduladores de andrógenos, a dosis de 1 a 3 mg/día VO, incrementó la masa magra y la fuerza para subir escaleras en 159 pacientes con cáncer y caquexia.

Testosterona, la inyección de 150 a 200 mg c/ 14 días incrementó la fuerza de agarre en 29 pacientes con cáncer.

Espindolol 2.5 c/13 h VO incrementó la fuerza de agarre, a dosis de 10 mg/día aumentó además la masa magra y la fuerza de agarre.

Etanercept molécula anticitoquina, combinado con un agente antitumoral como docetaxel han mostrado disminuir la fatiga y muestran buena tolerabilidad en el tratamiento antitumoral

Anticuerpo monoclonal humanizado anti IL-6 y anti TNF-alfa (ALISO) generó aumento de la hemoglobina y previno la pérdida de masa muscular,conlo que logró aumento en el peso corporal y en el rendimiento físico.

El ácido eicosapentanoico (EPA), un ácido graso poliinsaturado de cadena larga de los ácidos grasos de la familia omega-3, tiene potencial para influir tanto en las anormalidades metabólicas subyacentes de la pérdida de peso inducida por tumores como la modulación de la función inmune. Tres ensayos de fase III han demostrado que EPA hace poco en CACS ( EPA vs placebo o EPA vs megestrol)

Agonistas B-2 adrenérgicos ( Formoterol) útil en la reversión del desgaste muscular asociado al cáncer en modelos animales.

Decanoato de Nandrolona, eficaz en el tratamiento del SIDA caquéctico aumentando la masa corporal magra y la calidad de vida.

Bloqueadores de miostatina (implicada en la pérdida muscular), la Glutamina se ha sugerido como útil en el bloqueo de los efectos de la Miostatina.

Guaraná en un estudio preclínico tuvo un efecto anti-inflamatorio (reducción de los niveles séricos de LI-1b, IL-6, TNF-a). En otro estudio de fase I para el tratamiento de la fatiga en mujeres con cáncer de mama en quimioterapia adyuvante, los resultados mostraron un beneficio para una dosis oral de 50 mg dos veces por día de guaraná con pocos efectos secundarios.

En otro estudio no aleatorizado fase II, 50 mg de extracto seco de guaraná cada 12 hrs durante 4 semanas no demostró diferencias en el grado de náusea, peso o calidad de vida, sin embargo, el apetito mejoró en el mismo periodo en 16 pacientes de 30 tratados.

L-carnitina, estudio fase II no aleatorizado; incrementó masa magra corporal, apetito, mejoró fatiga y calidad de vida. Otro estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparando 4 g vs placebo; Incremento de IMC, mejoró composición corporal y calidad de vida

Bibliografía

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Resumen a cargo de Irma Guadalupe García Colmenero (Algología, INCMNSZ).


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