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Journal Club: Teorías del Dolor Radicular.

La IASP define el dolor radicular como un "dolor percibido como algo que surge de una extremidad o de la pared del tronco, causado por la activación ectópica de fibras aferentes nociceptivas en un nervio espinal o sus raíces u otros mecanismos neuropáticos". Un dolor neuropático es aquel originado como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial.

Este dolor puede verse a cualquier nivel donde se encuentre compromiso de una raíz espinal, sin embargo los lugares con mayor frecuencia de presentación involucran los niveles del raquis con mayor movilidad, siendo el lumbar el que mayor incidencia tiene, seguido del nivel cervical.

La radiculopatía lumbar aguda y la radiculopatía cervical secundarias a hernia discal son una de las patologías que producen más consultas médicas, por esta razón la mayor parte de estudios fisiopatológicos sobre el dolor radicular tienen como base la hernia discal.

El dolor radicular cervical afecta aproximadamente a 1 de 1000 adultos ( 0,1 %); mientras que el dolor radicular lumbosacro consta de una prevalencia de reconocimiento anual en la población general de 9,9 % a 25 %; su prevalencia puntual oscila entre 4,6 % y 13,4 %, con una prevalencia de vida de 1,2% - 43 %. Esto significa que el dolor radicular lumbosacro es probablemente la forma más común de dolor neuropático.

La carga de salud para los pacientes con dolor por radiculopatía y/o cirugía fallida de espalda es más alta, no sólo en relación a otros tipos de dolor neuropático, sino también en relación a enfermedades más importantes, incluyendo diabetes, insuficiencia cardíaca, y cáncer. El dolor radicular lumbosacro se resuelve de forma completa o parcial en el 60 % de los pacientes dentro de 12 semanas de haber iniciado; sin embargo, el 20 % al 30 % de los pacientes presentan dolor crónico.

Cuando se habla del dolor ciático no se refiere a un diagnóstico médico, sino más bien un síntoma de condiciones médicas subyacentes, tales como hernia discal lumbar, enfermedad degenerativa del disco, o estenosis del canal espinal. La tasa de prevalencia varía significativamente entre los estudios, aproximadamente el 90% de la ciática se asocia con compresión de la raíz nerviosa secundaria a hernia de disco lumbar; se ha podido observar que la causa más frecuente de dolor lumbar crónico es la enfermedad degenerativa de disco y esto también puede observarse a nivel de la columna cervical, pero con una incidencia menor.

Clínicamente, la compresión mecánica de las raíces nerviosas espinales lumbares, ya sea por el prolapso del disco o estenosis espinal, es causa común de radiculopatía lumbar severa. Sin embargo, este factor no puede explicar todos los fenómenos clínicos debido a que algunos pacientes muestran síntomas clínicos graves en los que la resonancia magnética (RM) revela una ligera protrusión del disco intervertebral; a la inversa, en algunos pacientes los síntomas clínicos se manifiestan de forma muy leve aunque los hallazgos imagenológicos muestren lesiones importantes.

Todo ello sugiere que deben existir, además de la compresión mecánica, otros factores (circulatorios, inflamatorios, bioquímicos) que determinan una sensibilización del sistema nervioso periférico y central que producen el dolor radicular. De ahí que se han originado varias teorías que tratan de explicar la fisiopatología de este tipo de dolor, las cuales para mayor comprensión serán agrupadas de la forma siguiente:

Compresiva-Edematosa: La extrusión de material desde el núcleo pulposo en el nervio espinal conduce a edema e isquemia. Un trabajo experimental ha demostrado que la exposición de la raíz nerviosa, proximal al ganglio de lar raíz dorsal (DRG), al material a partir del núcleo pulposo aumentó la presión del fluido endoneural y disminuyó el flujo sanguíneo en el DRG, provocando edema secundario. También existen otras causas de dolor lumbar de tipo compresivo, como lo es la presencia de neoplasias, las cuales causan < del 1 % de lumbalgias.

Vascular: La IL-1a puede estar implicada en la degeneración de los discos intervertebrales debido a la disminución de la síntesis de proteoglicanos y aumento en la matriz de degradación. Esta degradación del disco, facilita el crecimiento de vasos sanguíneos y fibras nerviosas internas de neoformación, por lo que existe mayor número de terminaciones nerviosas en el anillo fibroso y ligamentos longitudinales, así los impulsos nerviosos de estas terminaciones son dirigidos a la médula espinal, desde allí al tálamo y finalmente a la corteza somatosensorial, conllevando a un aumento en la sensibilidad en este sistema, lo que posteriormente puede ser un factor importante en el desarrollo del dolor radicular persistente. Por tanto, pacientes con dolor radicular pueden tener menor umbral de dolor e informar mayor intensidad, duración y generalización del dolor por presión.

Inflamatoria: La herniación del disco intervertebral lumbar se asocia a procesos inflamatorios locales involucrados en la fisiopatología de la radiculopatía, se estima que existe un desbalance entre citoquinas pro-inflamatorias y las anti-inflamatorias. La interleuquina-6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), y el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) pueden ser considerados como sustancias pro-inflamatorias importantes, ya que contribuyen a la inflamación después de la hernia de disco. En contraste, las citoquinas anti-inflamatorias, tales como interleucina 4 (IL-4) y la interleucina10 (IL-10), pueden inhibir la respuesta de las citoquinas pro-inflamatorias. Se ha podido observar que la aplicación intraneural de citoquinas pro-inflamatorias induce signos de comportamiento asociados con el dolor; mientras que el tratamiento con citoquinas antiinflamatorias reducen de forma efectiva la hiperalgesia.

El dolor radicular lumbar secundario a hernia discal, también puede estar asociado a liberación de metaloproteinasas, la ciclooxigenasa-2 y el óxido nítrico, lo cual es inducido por la filtración del núcleo pulposo (NP) en el canal espinal y en el neuroforamen. En un estudio publicado por Schistad et al., en el 2014 se observó que los altos niveles de citoquinas en el suero resultaron ser un predictor para la recuperación lenta en pacientes con dolor lumbar radicular debido a hernia de disco. Informes clínicos también indican que el tejido del disco intervertebral herniado secreta altos niveles de IL-6 e IL-8.

En un estudio publicado en el European Journal of Pain en el 2014, se demostró que los niveles de IL6 tenían un impacto negativo en la tasa de recuperación a largo plazo en hernia discal, estos resultados apoyan el concepto de que las citoquinas pro-inflamatorias pueden promover el dolor.

En investigaciones previas realizadas por Pablo Andrade et. al, se encontró que la presencia de TNF-a en las biopsias de discos de pacientes operados por hernia discal lumbar (LDH), así como la expresión aumentada de receptores de factor de necrosis tumoral 1 (TNFR1) y disminuida del receptor de factor de necrosis tumoral 2 (TNFR2) se asociaron con escores de dolor postoperatorio mayores. Esto fue corroborado por este grupo del Centro Médico Universitario de Maastrich, Holanda, al realizar un nuevo estudio publicado en el 2016 en The Spine Journal, cuyo objetivo fue evaluar si la expresión del TNF-a y sus receptores correlacionaban con la intensidad del dolor en la pierna pre y post-operatorio en pacientes sometidos a disectomías de primera vez o por reintervención; así como investigar si esta expresión se asociaba a sensación de dolor crónico a pesar de la cirugía. Encontraron que los niveles de TNF-a en las muestras de los pacientes reintervenidos eran 2 veces más altos comparados con los operados por primera vez. De manera similar, los niveles del TNFR1 en los pacientes con recurrencia mostraban un incremento del 50% respecto al grupo de primera vez. Además, aquellos pacientes con pobre mejoría clínica (EVA >3.5) mostraron a las 6 semanas y a los 6 meses, un incremento en la expresión del TNF-a y TNFR1, así como una disminución en el TNFR2. Esto lleva a la suposición de que bajo condiciones normales, la estimulación del TNFR1 en las raíces nerviosas culminará en la mayoría de los casos con un incremento en el EVA, mientras que la activación del TNFR2 resultará en menor puntuación.

Inmunitaria: Se considera que el núcleo pulposo, cuando se hernia y sale fuera de su localización habitual, produce una irritación química de la raíz (radiculitis química), ya que se comporta como un material extraño e induce una respuesta autoinmune. Otros autores mencionan, que la cascada celular-molecular puede comenzar ya sea a partir de la hernia de disco o la degeneración de los nervios periféricos. En ambos casos, la cascada inflamatoria se inicia por la liberación de mediadores inflamatorios específicos. Las citoquinas, en particular TNF-a, se cree que desempeñan un papel importante en iniciar la inducción de la producción y/o liberación de neurotrofina, este aumento de las concentraciones de neurotrofinas locales activan las células gliales satélites y atraen células inmunitarias, lo que cambia el microambiente local de las neuronas del DRG y las que están en el asta dorsal de la médula, así como también interfiere directamente en la sensibilización de la transmisión sináptica.

Neural: Cuando el TNF-a llega a la raíz del nervio en el tejido inflamado circundante se inicia la producción del factor neurotrófico y factor de crecimiento nervioso (NGF). Esto a su vez induce la producción de otra neurotrofina en el DRG, denominada factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF); los cuales, además de sus cualidades neurotróficas, también se reconocen como factores importantes en el desarrollo de la sensibilización central y pueden desempeñar un papel importante en la fisiopatología del dolor radicular. La liberación de citoquinas a su vez puede interferir directamente con la actividad y la expresión de varios canales iónicos en el DRG. Las descargas ectópica de la DRG y el aumento de neurotrofina (por ejemplo, BDNF) en el asta dorsal de la médula inducen una cascada de mecanismos que sensibilizan la transmisión de los estímulos nociceptivos aferentes.

Los mecanismos neuronales que subyacen al desarrollo y mantenimiento del dolor neuropático crónico siguen sin estar claros. La evidencia de las investigaciones en humanos sugiere que el dolor neuropático está asociado con la alteración de disparo de ráfaga del tálamo y trastornos del ritmo tálamo-cortical. Además, las investigaciones experimentales en animales demuestran que el dolor neuropático está asociado con oscilaciones infra-lentas (0,1 Hz) de frecuencia dentro del asta dorsal y el tálamo somatosensorial alterados. Esto ha sido estudiado en humanos por Zeynab Alshelh et al. y publicado en el 2016 en el Jorunal de Neurociencia, en el que se reveló un incremento de la actividad oscilatoria dentro de la vía del dolor ascendente que explica el aumento de la actividad oscilatoria tálamo-cortical, la arritmia talamocortical autosostenida, y la percepción constante de dolor en pacientes con dolor neuropático.

Da-Lu Liu et al, publicaron en la revista Scientific Reports en noviembre del 2015, que la radiculopatía está mediada en parte por la respuesta mecánica exagerada en las neuronas IB4-Ad.

Genética: Otra de las condiciones que tratan de explicar el dolor radicular lo es el polimorfismo del gen IL-1, el cual puede incrementar la inflamación local de la herniación discal incrementando el dolor radicular lumbar y reduciendo el umbral de dolor por presión. También, el polimorfismo G en el gen que codifica el receptor de opioides Mu1 (OPRM1) se ha asociado con mayor puntaje en dolor siendo esta relación mayor en mujeres que en hombres.

Según un estudio realizado por Halvorsen en 2015, el dolor por sí mismo puede afectar diversas esferas del individuo, se encontró que la intensidad del dolor, los pensamientos de miedo-evitación y la ansiedad, tenían la carga más fuerte en cada una de las tres dimensiones estudiadas y por lo tanto se sugiere que estas variables son importantes para ser incluidas en la evaluación multidimensional en los pacientes con radiculopatía.

No obstante, la recuperación del dolor radicular puede estar influenciada por factores biológicos, el procedimiento quirúrgico, el tabaquismo y factores bio-psicosociales; así como factores que incluyen la ubicación específica de la lesión con relación al DRG y/o hernia de disco; interferencia con el transporte de neurotrofina; y las diferencias en la expresión de los canales iónicos, todo ello crea una perspectiva distintiva que puede explicar por qué el tratamiento que se centra en un solo proceso fisiopatológico puede fallar, haciendo que el éxito en el abordaje terapéutico para el dolor radicular siga siendo un reto.

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Resumen a cargo de Jenny Yajaira Capellán Mejía (Algología, INCMNSZ).


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