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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Neuropatías tóxicas.

Las neuropatías tóxicas se refieren a un daño axonal difuso (más sensibles axones sensitivos que motores), aunque se puede presentar a nivel de ganglio de la raíz dorsal, mielina o célula de Schwan o neuronas autónomas; el cual se presenta consecuencia de múltiples factores asociados a la exposición ambiental, medicación, comorbilidades y efectos adversos de los variados tratamientos a que son sometidos los pacientes. A pesar de que son enfermedades relativamente raras, con una incidencia entre 2-4% es importante tomar en cuenta los múltiples factores de riesgo para que un paciente la presente y tomarla en cuenta a la hora de prescribir un manejo para esta.

Con el fin de establecer la causalidad entre la exposición al agente tóxico y la presencia de síntomas se ha tratado de establecer algunos criterios de sospecha clínica:

- Relación dosis-respuesta
- Manifestaciones consistentes
- Relación temporal entre la aparición de síntomas y la exposición al fármaco
- Mejoría o al menos no progresión después de suspender el agente tóxico
- Exclusión de otras causas
- Reaparición o exacerbación de los síntomas después de la re-exposición del fármaco agresor
- Plausibilidad biológica

Factores de riesgo para el desarrollo de neuropatía tóxica:

Neuropatía preexistente: Genéticas o adquiridas (incluyendo neuropatía diabética).
Predisposición genética: Los polimorfismos genéticos se asocian a cambios en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos.
Falla orgánica: Los pacientes con falla renal o hepática poseen más riesgo de presentar neuropatía tóxica secundaria a la acumulación del fármaco.

A continuación realizaremos una revisión de bibliografía variada, en la cual revisaremos cuales son los factores de riesgo, medicamentos, tratamientos y enfermedades más comúnmente asociadas a este tipo de neuropatías, así como el tratamiento que nos podría beneficiar en caso de presentarla.

En cuanto a neuropatías relacionadas a toxicidad por vitaminas o medicamentos, estas son poco frecuentes pero tratables; aunque es difícil realizar el diagnóstico debido a su presencia intermitente. Las principales características electrodiagnósticas dependen del tipo de fibra afectada: 1
- Fibras pequeñas: disestesias quemantes, pérdida de sensibilidad al pinchazo o temperatura.
- Fibras grandes: ataxia sensitiva, pérdida de vibración y propiocepción.
- Fibras motoras: debilidad
- Fibras autonómicas: gastroparesia, síncope, sudoración y disfunción de la vejiga o eréctil



La piridoxina es una molécula hidrosoluble perteneciente al grupo de las vitaminas B. Es esencial para la sobrevivencia neuronal. Algunas neuropatías frecuentemente se tratan con esta vitamina y, por otro lado, algunas recomendaciones señalan que un consumo > 50 mg/día podría llevar a una neuropatía sensorial tóxica. En cuanto a su deficiencia los estudios clínicos aleatorizados en pacientes con neuropatía diabética y síndrome del túnel del carpo muestran evidencia mixta, con un importante efecto placebo. En cuanto al exceso su toxicidad se ha evidenciado en estudios in vitro y estudios en animales que, trasladándolo a humanos y asumiendo 100% biodisponibilidad, implicaría un consumo de 560-3360 tabletas de 25 mg por día; toxicidad dosis y tiempo dependiente. La evidencia es limitada, sin embargo es probable que dosis < 6 mg/día sean suficientes para prevenirla y también que un consumo excesivo sea dañino con dosis >6 meses, >50 mg/día. 2

Metronidazol es un 5-nitroimidazol, es un medicamento potente contra protozoarios, bacterias anaeróbicas, que se usa en el tratamiento de varias enfermedades infecciosas. Por lo general es bien tolerado, pero puede presentar algunas efectos adversos como dolor abdominal, cefalea, nausea, sabor metálico. Y existen otros efectos adversos con menor incidencia como colitis pseudomembranosa, convulsiones, encefalopatía y neuropatía periférica. Los síntomas neurológicos se observan con la administración de más de 2 g/día. La dosis neurotóxica acumulativa es de 13.2 – 228 gramos.

En cuanto a la neuropatía periférica, se desconoce su mecanismo de acción, pero presenta síntomas como formicación, sensación quemante/ardorosa en miembros inferiores, hipoestesias en calcetín, ROT’s (aquiliano o rotuliano) ausentes o disminuidos. En los estudios de neurofisiología como EMG se encontrará una neuropatía periférica axonal sensitiva–motora (sensitiva predominantemente).

Los síntomas neurológicos desaparecen al suspender el tratamiento y por lo general duran desde 11 días hasta 6 meses, aunque está documentado que puedan persistir. 3

Las infecciones por Clostridium difficile son responsables del 20-30% de las diarreas asociadas a antibioticoterapia. Con un riesgo de recurrencia del 15 al 30%. La infección descontrolada conlleva a perforación intestinal y sepsis. Por lo que el trasplante de microbiota fecal es un tratamiento con una alta efectividad y con baja tasa de recaída. El trasplante de microbiota fecal es un tratamiento emergente como alternativo para la infección por Clostridium difficile. La teoría de este tratamiento es que restaura la flora microbiana intestinal que ayuda a adquirir resistencia contra la colonización por Clostridium difficile y sus recaídas. Sin embargo otros reportes informan que puede existir un efecto inmunológico y neurológico, de los cuales los predominantes son polineuropatía desmielinizante sensitiva y motora sin alteración axonal, se tiene que descartar que su origen se deba a toxicidad por antibióticos como lo son metronidazol y vancomicina. 4

La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) es la complicación neurológica más común del tratamiento del cáncer, en particular con los agentes derivados del platino (Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), taxanos (Paclitaxel, docetaxel), alcaloides de la vinca (Vincristina, Vindesina, Vinblastina, Vinorelbina) y los inhibidores de proteosoma (Bortezomib), que son la 1ra línea en el tratamiento de tumores sólidos. Los regímenes de combinación pueden potenciar su toxicidad nerviosa a través de distintos mecanismos de acción.

La presentación inicial es una disminución de la sensación de vibración en los dedos de los pies y pérdida del reflejo Aquileo. Puede haber déficit sensorial, pérdida de la función motora y dolor debido al daño que se produce en varios lugares a lo largo del sistema nervioso central y periférico. Se estima que hasta un 90 % de todos los pacientes tratados con quimioterapia se verán afectados.

Los estudios sobre la fisiopatología de CIPN sugieren cambios anatómicos y/o funcionales de las fibras nerviosas intraepidérmicas, las neuronas sensoriales primarias, las neuronas del SNC, y la participación de la glía y células inmunes. Actualmente no hay ningún método para prevenir la CIPN.

Según las recomendaciones del National Comprehensive Cancer Network el dolor se debe evaluar mediante la aplicación de BPI o el Cuestionario de Mc Gill. Además el diagnóstico se puede confirmar mediante una prueba cuantitativa sensorial (medio objetivo para evaluar y cuantificar las deficiencias sensoriales: tacto y temperatura). La biopsia de piel evalúa la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas. El uso de EMG / NCS es limitado ya que las fibras pequeñas son las más afectadas.

En cuanto al tratamiento, se propone que el manejo multimodal es el más adecuado. Los tratamientos de primera línea comprenden los gabapentinoides, los antidepresivos tricíclicos, la duloxetina y los parches de lidocaína al 5%. En segunda línea de tratamiento tenemos a los opioides y en tercera línea paroxetina, citalopram, bupropión.

A pesar de que los opioides se consideran segunda línea por sus efectos con el uso a largo plazo se ha visto que constituyen una estrategia adecuada para controlar rápidamente el dolor mientras los fármacos de primera línea inician su acción. Otras terapias como los parches de capsaicina no son bien tolerados y no han demostrado eficacia, la carbamacepina, lamotrigina , oxcarbamacepina, topiramato y ácido valpróico han sido inconsistentes en sus resultados en los ECA los AINE no son de utilidad.

Para los pacientes que no responden al manejo médico existen otras alternativas no invasivas: TENS, terapia física y ocupacional y las intervencionistas: Bloqueo nervioso simpático y neurólisis simpática, estimuladores de la médula espinal y de nervio periférico, bombas intratecales. Dentro de las opciones de medicina alternativa se encuentran: masaje, acupuntura, suplementos (calcio, multivitamínicos, aceite de pescado, glucosamina y selenio). La Vitamina E, glutamina y acetilcarnitina disminuyen la intensidad y la frecuencia de neuropatía inducida por taxanos. 5

La neuropatía sensorial es el tipo más frecuente de neuropatía periférica inducida por quimioterapia principalmente en pacientes tratados con taxanos, derivados de platino, alcaloides de la vinca, talidomida y bortezomib.

El oxiplatino es capaz de disminuir la expresión de mRNA del receptor 5HT2C en el SNC que podría contribuir al dolor neuropático inducido por quimioterapia (CIPN). Hay evidencia de que los derivados de los platinos y taxanos inducen apoptosis y como consecuencia isquemia de las fibras nerviosas, además de alteración neuroinmune con liberación de citocinas y quimiocinas son capaces de desencadenar lesión neural periférica. 6

El Bortezomib es un inhibidor del proteosoma que es con frecuencia utilizado para el tratamiento del Mieloma Múltiple y el Linfoma. Destruye la célula tumoral por inhibición selectiva y reversible de la actividad del proteosoma 26S (encargado de realizar la degradación de proteínas no necesarias o dañadas). La Neuropatía Periférica es un efecto adverso asociado a su uso, se desarrolla en el 25 al 44% de los casos, como mecanismo causal se menciona daño mitocondrial, daño en el retículo endoplásmico y en el ganglio de la raíz dorsal. Las características clínicas incluyen dolor neuropático y pérdida sensorial con parestesias distales. Las dosis acumuladas de Bortezomib aumentan la incidencia de Neuropatía, ésta mejora tras reducir las dosis o descontinuar el tratamiento.

Aunque la mayoría de las Neuropatías tóxicas son Neuropatías axonales simétricas, Bortezomib junto con agentes tales como Tacrolimus o TNFa que pueden causar una Polineuropatia desmielinizante además de una completa degeneración axonal. 7

La IASP realizó una revisión sistemática y meta análisis con búsqueda en múltiples bases de datos buscando como criterios de inclusión: estudios observacionales prospectivos con pacientes adultos con cáncer en tratamiento con quimioterapia de cualquier tipo incluyendo estudios de cohortes, ensayos clínicos controlados aleatorizado. Se realizó por dos investigadores con lectura de forma independiente y las diferencias se solucionaron con discusión y acuerdo, las exclusiones fueron: estudios que utilizaron modelos animales, población pediátrica con pacientes con persistencia de otras neuropatías.

Se identificaron 4126 estudios, pero al examinar el texto completo participaron 31 estudios. En los que se muestra que con respecto a la prevalencia global se presenta mayor dentro del primer mes del tratamiento y en un tercio de los pacientes con importante impacto en la calidad de vida. 8

El oxaliplatino produce un espectro único de los síntomas de manera aguda se caracterizan por parestesia y calambres musculares distales activados por el frío. Sin embargo, con la exposición continua, la neuropatía sensorial crónica se desarrolla y manifiesta como pérdida de la sensibilidad y el deterioro funcional.

En un estudio llevado a cabo en Nueva Gales del Sur, Australia, se entrevistaron a paciente que manifiestan síntomas de neuropatía periférica posterior a la quimioterapia con Oxaliplatino en donde se buscaba que describieran libremente sus experiencias. Las preguntas recorrieron la historia de la aparición de los síntomas, junto con descripciones más específicas de estos y las limitaciones funcionales consecuentes. La mayoría (85%) de los pacientes tenían evidencia objetiva de la neuropatía sensorial con estudios de conducción nerviosa. Este estudio sugiere que los médicos subestiman la gravedad de los síntomas del paciente y que las evaluaciones basadas en el clínico no quieren reconocer la verdadera carga sintomática de neurotoxicidad y consecuencias funcionales como las caídas y la disminución de la movilidad. 9

Es un estudio de casos y controles que se hizo en Turquía entre 2010 y 2015 en el hospital universitario de Gazieante, se incluyeron 206 pacientes que recibieron quimioterapia con taxano u oxaliplatino o ambos que hubieran presentado neurotoxicidad sensorial aguda grado I-II, del total fueron 115 controles y 91 casos. Se realizó seguimiento cada 3 semanas por 9 semanas y con respecto a la basal (inicio de tratamiento venlafaxina 75mg VO/24 se encontró mejoría de los síntomas de la neuropatía significativamente tanto en los que recibieron taxanos, oxaliplatino o ambos, para síntomas de pinchazos en los 3 grupos, para ardor y hormigueo en el grupo de taxanos y para dolor inducido por frio en el grupo que recibió oxaliplatino, no hubo efectos adversos graves en los casos. En conclusión la venlafaxina es un agente efectivo y seguro para el tratamiento de la neuropatía periférica inducida por taxanos, oxaliplatino u ambos. 10

En este tipo de enfermedades, las cuales se presentan con un gran abanico de posibilidades diagnósticas, siempre es importante evaluar ampliamente al paciente y tener un alto grado de sospecha, basándonos en los antecedentes, tratamientos recibidos y conocimientos de causa.

Bibliografía

  1. Morrison, B., & Chaudhry, V. Medication, toxic, and vitamin-related neuropathies. CONTINUUM: Lifelong Learning in Neurology 2012: 18; 139-160.
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  4. M. Didesh, A. Averill. Peripheral Neuropathy After Fecal Microbiota Transplatation for Clostridium difficile Infection: Case Report. American Collage of Phisical Medicine and Reahabilitation, 2016; 3: 1-4
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  6. Da Silva Simão DA, Murad D, Martins C, Fernandes VC, Captein KM, Teixeira AL. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: review for clinical practice. Rev Dor. São Paulo, 2015;16 :215-20
  7. Sujata P. Thawani et cols. Bortezomib-Associated Demyelinating Neuropathy—Clinical and Pathologic Features. Journal of clinical neuromuscular disease 2015; 16: 202-210
  8. Seretny M, Currie GL, Sena ES, Ramnarine S, Grant R, MacLeod MR, Colvin LA, Fallon M. Incidence, prevalence, and predictors of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: A systematic review and meta-analysis. PAIN 2014; 155: 2461–2470
  9. Bennet BK, Park SB, Lin CSY, Friedlader ML, Kiernan MC, Goldstein D. Impact of oxaliplatin-induced neuropathy: a patient perspective. Support Care Cancer 2012; 20: 2959-2967
  10. Kus T, Aktas G, Alpak G, Kalender ME, Sevinc A, Kul S, Temizer M, Camci C.Efficacy of venlafaxine for the relief of taxane and oxaliplatin-induced acute neurotoxicity: a single-center retrospective case-control study. Support Care Cancer. 2016: 24: 2085-91

Resumen a cargo de César Josué Sánchez Molina (Algología, INCMNSZ).


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