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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Psicoestimulantes en cuidados paliativos.

Los psicoestimulantes son substancias que actúan a nivel cerebral, inhiben la recaptación y promueven la liberación de dopamina, sus efectos clínicos provocan sensaciones de bienestar e incremento del estado de alerta, de la función cognitiva, intelectual y de la motivación. Han sido aprobados para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad y la narcolepsia (Kaminski & Sjøgren, 2007; Howard & Howard, 2012).

En el contexto de pacientes al final de la vida la prescripción de psicoestimulantes, menos del 5- 10%, se ha indicado off- label debido a la diferente evidencia, en el tratamiento de la fatiga, depresión y sedación inducida por opioides (Howard, Shuster, Twycross, Mihalyo & Wilcock, 2010; Howard & Howard, 2012).

Depresión: su uso se ha relacionado con la rápida respuesta en días que induce sobre el paciente deprimido con un pronóstico de vida menor a tres meses, razón por la cual, la administración de los antidepresivos convencionales resultan tardíos (Howard, Shuster, Twycross, Mihalyo & Wilcock, 2010; Howard & Howard, 2012).

En un ensayo controlado aleatorizado en pacientes con cáncer terminal y diagnóstico de depresión mayor de acuerdo al DSM IV, se evaluó la eficacia del uso de Metilfenidato con Mirtazapina para un rápido inicio de acción. Se aleatorizaron 44 pacientes en 2 grupos y se les administró dosis fijas de 30 mg de Mirtazapina a las 22 hrs, sólo en uno de los grupos se administró Metilfenidato 5 mg dos veces al día (8:00 y 12:00 hrs), incrementando a 10 mg dos veces al día a partir de la segunda semana (Ng, Boks, Roes, Zainal, Sulaiman, Tan & de Wit, 2014).

Se encontró que la suma de Metilfenidato al tratamiento estándar de depresión en pacientes con cáncer terminal, mejora la respuesta al tercer día y se mantiene así hasta por 2 semanas, sin embargo, no se pudo valorar si había eventos adversos relacionados a la suspensión del Metilfenidato o si la eficacia del medicamento se pierde con el tiempo, tampoco se valoraron los eventos adversos propios de la Mirtazapina y el diagnóstico de depresión se sobrepone con los síntomas propios del cáncer en etapas terminales (Ng, Boks, Roes, Zainal, Sulaiman, Tan & de Wit, 2014).

Entre las desventajas del uso de psicoestimulantes sobre la depresión de pacientes paliativos se encuentra su presentación sólo en vía oral, la posibilidad de precipitar o exacerbar delirium y efectos secundarios como: inquietud, alucinaciones, insomnio, taquicardia, hipertensión, desarrollo de tolerancia y síndrome de abstinencia por interrupción repentina, por el contrario, la estimulación del apetito favorece la percepción de bienestar del paciente (Howard, Shuster, Twycross, Mihalyo & Wilcock, 2010).

Fatiga: Se presenta hasta en el 90% de los pacientes con cáncer y es entendida como un estado subjetivo de cansancio o agotamiento, lentitud mental y falta de motivación asociada a la enfermedad o al tratamiento, que no es directamente proporcional a la actividad del paciente y que interfiere con el funcionamiento cotidiano. El uso de Psicoestimulantes, tiene lugar una vez que la corrección de los factores causales y la modificación de la rutina diaria del paciente han resultado insuficientes (Gong, Sheng, Jin, He, Qi, Chen, Dong & Hou, 2014).

En una revisión sistemática actualizada Cochrane del 2015, se evaluó la eficacia de los tratamientos farmacológicos para la fatiga en cuidados paliativos, se incluyeron pacientes con cáncer y otras enfermedades crónicas. Los resultados muestran que la evidencia es limitada por lo que no es posible recomendar un medicamento específico en pacientes bajo cuidados paliativos, no obstante, la mayoría de la investigación se centra en el uso de modafinilo y metilfenidato (Mucke, Mochamat, Cuhls, Peuckmann-Post, Minton & Stone, 2015).

Para fármacos como dexametasona, metilprednisolona, ácido acetilsalicílico, armodafinil, amantadina y la L-carnitina se deben continuar los estudios para llegar a conclusiones sólidas respecto a su eficacia (Mucke, Mochamat, Cuhls, Peuckmann-Post, Minton & Stone, 2015). Sin embargo el efecto terapéutico de dexametazona sobre la fatiga se ha relacionado con mejor percepción de calidad de vida y malestar físico del paciente (Yennurajalingam, Frisbee-Hume, Palmer, Delgado-Guay,Bull, Phan, Tannir, Litton, Readdy, Hui & Dalal, Massie, Reddy & Bruera, 2013).

De manera particular, en un meta-análisis que evaluó el efecto y la seguridad de los psicofármacos para el tratamiento de la fatiga, se encontró el uso de metilfenidato y modafinilo como los fármacos con mayor uso. Sin embargo el tratamiento con metilfenidato muestra mayor eficacia que el uso de modafinilo (Qu, Zhang, Yu, Zhao, Qiu & Huang, 2015) cuyo uso ha mostrado menor efecto al compararse con placebo (Boele, Douw, de Groot, van Thuijl, Cleijne, Heimans, Taphoorn,., Reijneveld & Klein, 2013) y con mayores efectos secundarios (Spathis, Fife, Blackhall, Dutton, Bahadori, Wharton, O’ Brien, Stone, Benepal, Bates & Wee, 2014).

En una revisión sistemática realizada por Gong, Sheng, Jin, He, Qi, Chen, Dong y Hou (2014), se encontró que el efecto terapéutico de metilfenidato se incrementa tras la prolongación del tratamiento.

Cabe mencionar que los resultados en cada uno de los ensayos incluidos, varían sus resultados de acuerdo a la escala utilizada para medir fatiga y en estudios con N=1 no se muestran beneficios en pacientes con cáncer avanzado (Mitchell, Hardy, Nikles, Carmont, Senior, Schluter, Good & Currow, 2015).

Del mismo modo, el uso de betametasona en fatiga ha mostrado dependencia con el tiempo de sobrevida del paciente, por lo que individualizar los tratamientos podría proporcionar mayos viabilidad (Koyama, Matsumura, Morii, Hasegawa, Hira, DaigoTereda & Yano, 2016).

Sedación inducida por opioides: es la indicación con menor frecuencia en cuidados paliativos, ya que el síntoma puede mejorar al diferenciar el nivel de somnolencia y tratar la causa, no obstante, cuando la somnolencia es refractaria a las alternativas anteriores, su uso mejora el rendimiento psicomotor y permite escalar dosis de opioides lo que puede ser particularmente útil para pacientes que experimentan dolor episódico (Howard, Shuster, Twycross, Mihalyo & Wilcock, 2010).

Entre los efectos secundarios causados por lo psicoestimulantes se encuentran exacerbación de enfermedades cardiovasculares, hipertiroidismo y glaucoma. Por su parte reportes verbales de pacientes en fase terminal indican mejora en su energía, concentración, sentido de bienestar, apetito y funcionamiento tras su uso (Kaminski & Sjøgren, 2007; Howard & Howard, 2012).

En conclusión, el uso de psicoestimulantes en pacientes con enfermedad avanzada y pronóstico de vida menor a tres meses, deberá valorarse de acuerdo al riesgo- beneficio proporcionado al paciente, utilizando dosis seguras y tomando en cuenta que su uso off- label implicará mayor vigilancia y soporte por parte del médico tratante, es necesario contar con la experiencia necesaria para el manejo de los efectos adversos y, con el objetivo de fomentar una responsabilidad compartida médicos- familiares- pacientes deberá brindar información suficiente y clara (Kaminski & Sjøgren, 2007; Howard & Howard, 2012).

Bibliografía

  1. Boele, F. W., Douw, L., de Groot, M., van Thuijl, H. F., Cleijne, W., Heimans, J. J., Taphoorn, M.J.B., Reijneveld, C.J. & Klein, M. (2013). The effect of modafinil on fatigue, cognitive functioning, and mood in primary brain tumor patients: a multicenter randomized controlled trial. Neuro- oncology, 15(10), 1420-1428.
  2. Gong, S., Sheng, P., Jin, H., He, H., Qi, E., Chen, W., Dong, Y. & Hou, L. (2014). Effect of methylphenidate in patients with cancer-related fatigue: a systematic review and meta-analysis. PloS one, 9(1), e84391.
  3. Kaminski, M. & Sjøgren, P. (2007). The use of psychostimulants in palliative and supportive treatment of cancer patients. Advances in Palliative Medicine,6(1), 23-32.
  4. Koyama, N., Matsumura, C., Morii, H., Hasegawa, C., Hira, D., Daigo, Y., Tereda, T. & Yano, Y. (2016). Investigation of Optimal Time for Starting Betamethasone Using Fatigue Scores and Prognostic Nutritional Index in Terminally Ill Patients With Cancer-Related Fatigue. American Journal of Hospice and Palliative Medicine, 1-7.
  5. Howard, R. & Howard, P. (2012). GP guide to drugs used in palliative care: psychostimulants. Prescriber, 23(21), 47-51.
  6. Howard, P., Shuster, J., Twycross, R., Mihalyo, M. & Wilcock, A.(2010). Therapeutic Reviews: Psychostimulants. Journal of Pain and Symptom Management. 40(5), 789- 795.
  7. Mitchell, G. K., Hardy, J. R., Nikles, C. J., Carmont, S. A. S., Senior, H. E., Schluter, P. J., Good, P. & Currow, D. C. (2015). The effect of methylphenidate on fatigue in advanced cancer: an aggregated n-of-1 trial. Journal of pain and symptom management, 50(3), 289-296.
  8. Mucke, M., Mochamat, S., Cuhls, H., Peuckmann-Post, V., Minton, O., & Stone, P. (2015). Pharmacological treatments for fatigue associated with palliative care. Cochrane Database Syst Rev, 5.
  9. Ng, C.G., Boks, M. P., Roes, K. C., Zainal, N. Z., Sulaiman, A. H., Tan, S. B. & de Wit, N. J. (2014). Rapid response to methylphenidate as an add-on therapy to mirtazapine in the treatment of major depressive disorder in terminally ill cancer patients: A four-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled study. European Neuropsychopharmacology, 24(4), 491-498.
  10. Qu, D., Zhang, Z., Yu, X., Zhao, J., Qiu, F., & Huang, J. (2015). Psychotropic drugs for the management of cancer related fatigue: a systematic review and meta-analysis. European journal of cancer care.
  11. Spathis, A., Fife, K., Blackhall, F., Dutton, S., Bahadori, R., Wharton, R., O’ Brien, M., Stone, P., Benepal, T., Bates, N. & Wee, B. (2014). Modafinil for the treatment of fatigue in lung cancer: results of a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Journal of Clinical Oncology, 32(18), 1882-1888.
  12. Yennurajalingam, S., Frisbee-Hume, S., Palmer, J. L., Delgado-Guay, M. O., Bull, J., Phan, A. T., Tannir, M. N., Litton, K. J., Readdy, A., Hui, D. & Dalal, S., Massie, L., Reddy, K. S. & Bruera, E. (2013). Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with advanced cancer. Journal of Clinical Oncology, 31(25), 3076-3082.

Resumen a cargo de Ana Roldán (Algología, INCMNSZ).


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