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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Fenotipos en dolor.

Fenotipo es la manifestación y expresión del genotipo. En biología y ciencias de la salud, se denomina fenotipo a la manifestación visible del genotipo en un determinado ambiente. El fenotipo es, por lo tanto, cualquier característica detectable de un organismo (estructural, bioquímica, fisiológica o conductual) determinado por una interacción entre su genotipo y su medio ambiente. El medio ambiente es el conjunto de componentes físico-químicos, biológicos y sociales capaces de causar efectos directos o indirectos, a corto o largo plazo, sobre los seres vivos y las actividades humanas. Así pues, todo fenotipo siempre es el resultado de una expresión genotípica y epigenética. (1)

Este modelo propone que los factores genéticos proporcionan una base para el desarrollo de dolor crónico mientras que las interacciones específicas entre factores medioambientales, trastornos psicológicos y la amplificación del dolor aumentan las posibilidades de desarrollar una condición de dolor crónico. (2)

En esta revisión haremos un recuento a través de diversa bibliografía con la que pretendemos esclarecer un poco más a que se refiere esta definición y como nos podría guiar en el manejo de nuestros pacientes.

El dolor en la columna vertebral es uno de los más comunes en el mundo; así pues la fibromialgia se caracteriza por dolor generalizado y síntomas concomitantes como por ejemplo fatiga, dificultad para concentrarse y depresión. Brummett et al realizaron un estudio en el 2013, en el que deseaban determinar si los criterios de fibromialgia y las escalas de gravedad podrían diferenciar a los pacientes con dolor de columna vertebral en términos de las medidas de dolor, afecto y función. Un total de 1,208 nuevos pacientes fueron vistos en clínica de dolor durante el periodo de tiempo definido, en ellos destacaba dolor en la columna principalmente. 42% fueron positivos para fibromialgia, en este grupo los pacientes eran más jóvenes, y si contaban con diagnóstico de fibromialgia positivo eran más propensos a dolor en comparación con los que no. Las interferencias del dolor neuropático, dolor y ansiedad fueron los mejores predictores de la selección de variables. (3)

George et al en el 2014 realizaron un estudio de cohorte en dolor de hombro inducido por ejercicio y cirugía y encontraron una interacción entre el gen de la cateco- o- metil transferasa y la catastrofización al dolor, en fibromialgía con el distrés psicológico. La relación significativa entre alta sensibilidad al dolor del diploide COMT- catastrofización o síntomas depresivos, sin embargo para el resto de genes estudiados es necesario realizar más estudios. (2)

El dolor de rodilla es complejo y puede estar influenciado por factores que no son exclusivos de la articulación de rodilla. Mientras algunos pacientes pueden experimentar dolor debido a los daños relacionados a la osteoartritis de la articulación de la rodilla, otros pueden tener dolor atribuible a cambios en el procesamiento neurológico de la información nociceptiva, y en otros puede que la experiencia dolorosa sea agravada por cogniciones desaptativas o trastornos psicológicos comórbidos; lo cual explica la variabilidad en el alivio del dolor y la discrepancia observada entre la gravedad de los síntomas y los hallazgos radiográficos. En 2015, Kittelson realizó un estudio donde buscaba estandarizar diversos fenotipos en Osteoartrosis, el identificó 4 fenotipos de dolor de rodilla por osteoartritis en los cuales los factores psicológicos, estado de comorbilidad y la sensibilidad articular parecen ser importantes fenotipos de dolor asociado a osteoartritis de rodilla, aún más que los cambios radiográficos. (4)

El dolor de extremidades superiores no especifico afecta a personas que utilizan o trabajan en su mayor parte con computadoras. En un estudio del 2015 se catalogaron en cuatro fenotipos: uno con pérdida sensorial, hipersensibilidad sensorial, hipersensibilidad sensorial más pérdida sensorial (mixto) y sin anormalidad sensorial. Se compararon los fenotipos sensoriales de esta patología con la radiculopatía cervical y se encontró que el 45% de pacientes con dolor de extremidades superiores no específico presentan hipersensibilidad sensorial y el 35% de pacientes con radiculopatía cervical presentan este fenotipo sensorial, que es predictor de pobre pronóstico e insuficiente respuesta a tratamiento con menor efecto en la modulación del dolor descendente. (5)

También se ha estudiado la relación de la migraña crónica (MC) que de acuerdo al American Migraine Prevalence and Prevention Study los pacientes con MC tuvieron el doble de probabilidad para desarrollar depresión, ansiedad y dolor crónico que aquellos con EM (Migraña episódica). En este estudio retrospectivo se incluyeron pacientes diagnosticados con CM basado en criterios ICHD-2 entre el año 2008 y 2012 en 3 universidades en Turquía. En total fueron 835 pacientes (85% mujeres), en cuanto a síntomas acompañantes la fonofobia fue la más común (80.2%), náusea (77.6%) y fotofobia (71.2%). En conclusión estos son los síntomas más comunes que se pueden correlacionar con CM, la duración del ataque y la intensidad se relacionaron con una mayor frecuencia para el desarrollo de dichos síntomas. (6)

El número de sitios de dolor informados sobre la cartografía corporal del dolor por los pacientes con diagnóstico de cistitis intersticial / síndrome de vejiga dolorosa, tiene efecto sobre los fenotipos médicos y psicosociales. Se plantea que el dolor solo en la zona pelvis está centrado en la vejiga, mientras que el dolor más allá de la zona pélvica puede representar un síndrome de dolor sistémico. El fenotipo se basó en la ubicación del dolor 1) dolor pélvico solamente y 2) más allá del dolor pélvico, incluyendo todos los pacientes con un sitio pélvico y al menos 1 sitio fuera de la zona pélvica. El 81% correspondían con el fenotipo de dolor más allá de la zona pélvica los cuales tenían una peor calidad de vida, mayor dolor sensorial, mayor depresión, una mayor prevalencia del síndrome del intestino irritable, así como los síntomas de fatiga más generales y trastornos del sueño comparado con los pacientes que tenían dolor sólo en la zona pélvica. La puntuación de dolor sexual fue mayor en el grupo de solo dolor pélvico. No hubo diferencia significativa entre los pacientes en la percepción del estrés, la ansiedad actual o catastrofización del dolor. Se considera que una estrategia terapéutica multimodal centrada en el fenotipo será potencialmente más eficaz. (7)

La neuropatía diabética es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes mellitus afectando el 28 – 49% de los pacientes de los cuales entre el 25 – 50 % desarrolla dolor neuropático, este dolor se localiza normalmente en los miembros inferiores, a pesar de que se cuenta con analgésicos para el tratamiento sintomático a menudo este es ineficaz y con un impacto importante en la calidad de vida del paciente, por lo anterior se considera importante determinar el fenotipo de este dolor. En un estudio en Chelsea y Westminster se trabajó con 191 pacientes distribuido en grupos de 80 con neuropatía Diabética sin dolor, 41 con dolor leve y 70 con dolor moderado / severo distribuido según la intensidad del dolor. Los pacientes con dolor moderado severo mayor consumo de analgésicos neuromoduladores, mayor descontrol metabólico con niveles más altos de hemoglobina glucosilada. En las escalas muestran mayor puntuación para depresión, ansiedad, y catastrofismo en pautas con dolor moderado severo. Se evidenció mayor pérdida de función de fibras grandes y pequeñas, considerando un fenotipo de desaferentación, con importante compromiso sensorial, sin afectación de fibras de presión profunda. (8)

En el dolor neuropático se ha sugerido que según su fenotipo y basado en los mecanismos que lo provocan se puede predecir la respuesta al tratamiento. Actualmente las revisiones sistemáticas han demostrado que menos de un tercio de los pacientes con dolor neuropático obtienen suficiente alivio con los tratamientos actuales. Esta mala respuesta puede reflejar la falta de focalización en la generación del dolor causada por diferentes mecanismos aún dentro de la misma entidad clínica. El fenotipo de nociceptor irritable se definió por tener hiperalgesia térmica, mecánica o ambas y el fenotipo no irritable se caracterizó por hipoestesia térmica, mecánica o ambas. Se encontró alivio del dolor con la administración de oxcarbazepina en dolor neuropático periférico, el efecto fue superior en pacientes con el fenotipo irritable. (9)

La Red de Investigación Alemana en Dolor Neuropático (DFNS) ha publicado pruebas cuantitativas sensoriales estandarizada (QST). Esta evaluación categoriza a los pacientes con dolor neuropático en 5 fenotipos sensoriales. Uno de estos conserva función de pequeñas fibras con hiperalgesia y alodinia concurrente. Este fenotipo, de “nociceptor irritable” podría corresponder a pacientes con actividad nociceptiva ectópica por regulación a la alta de canales de sodio como uno de los mecanismos responsables de dolor neuropático. En un ensayo clínico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, cruzado, del 2015 con parche de lidocaína al 5% en 2 grupos: 1 con pacientes con dolor neuropático periférico localizado con fenotipo de nociceptor irritable y otro grupo con pacientes sin este fenotipo, se concluyó un efecto pequeño, pero estadísticamente significativo, en mejoría de dolor neuropático periférico focal con lidocaína al 5% sin mostrar un efecto fenotipo-específico. (10)

Según los datos colectados por COMBO DN study la respuesta al tratamiento va a variar dependiendo de los componentes de la neuropatía. Basado en este reporte: Hay mayor analgesia con Duloxetina como terapia inicial (60 mg/día). La combinación Duloxetina + Pregabalina fue más benéfica que Duloxetina sola en pacientes no respondedores en dolor evocado y a la presión. Hay mayor mejoría en parestesia/disestesia cuando se usa Duloxetina a dosis altas que con la combinación o con Pregabalina a dosis altas. En contraste Duloxetina + Pregabalina mejora de manera más uniforme todos los aspectos del NPSI que Pregabalina a dosis altas. (11)

Como sumario podemos observar que hay un gran y variado número de reportes e investigaciones que apuntan a un diferente manejo, tanto terapéutico como de clasificación y diagnóstico dependiendo de las características sintomáticas y metabólicas de cada paciente. En el futuro será importante entenderlas de una manera más profunda para lograr un mayor éxito diagnóstico y terapéutico.

Bibliografía

  1. Zerón A. Biotipos, fenotipos y genotipos. ¿Qué biotipo tenemos? Revista Mexicana de Periodontología 2011; 2(1): 22-33
  2. George SZ, Parr JJ, Wallace MR, Wu SS, Borsa PA, Dai Y, Fillingim RB. Biopsychosocial Influence on Exercise-Induced Injury: Genetic and Psychological Combinations Are Predictive of Shoulder Pain Phenotypes. The Journal of Pain 2014; 1: 68-80
  3. Brummett C, Goesling J, Tsodikov A, Meraj TS et al. Prevalence of the Fibromyalgia Phenotype in Spine Pain Patients Presenting to a Tertiary Care Pain Clinic and the Potential Treatment Implications. Arthritis Rheum. 2013 December ; 65(12): 3285–3292.
  4. Kittelson AJ, Stevens-Lapsley JE, Schmiege SJ. Determination of Pain Phenotypes in Knee Osteoarthritis: A Latent Class Analysis using Data from the Osteoarthritis Initiative Study. Running head: Determination of Pain Phenotypes in Knee Osteoarthritis. Arthritis Care & Research 2015 doi: 10.1002/acr.22734
  5. Moloney N, Hall T, Doody C. Divergent Sensory Phenotypes in Nonspecific Arm Pain: Comparisons With Cervical Radiculopathy. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2015; 96: 269-75
  6. Yalin O, Uluduz D, Özge A, Sungur M, Selekler M, Siva A. Phenotypic features of chronic migraine. The Journal of Headache and Pain (2016) 17:26
  7. Nickel JC, Tripp DA, International Interstitial Cystitis Study Group. Clinical and psychological Parameters Associated with Pain Pattern Phenotypes in Women with Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome. The Journal of Urology. 2015; 193: 138-144
  8. Juckett DA, Davis FN, Gostine M, Reed P, Risko R. Patient-reported outcomes in a large community-based pain medicine practice: evaluation for use in phenotype modeling. BMC Medical Informatics and Decision Making (2015) 15:41
  9. D.T. Demant et al. The effect of oxcarbazepine in peripheral neuropathic pain depends on pain phenotype: A randomised, double-blind, placebo-controlled phenotype-stratified study. PAIN 155 (2014) 2263–2273
  10. D.T. Demant et al. Pain relief with lidocaine 5% patch in localized peripheral neuropathic pain in relation to pain phenotype: a randomised, double-blind, and placebo-controlled, phenotype panel study. Pain 156 (2015) 2234–2244
  11. Bouhassira D, Wilhelm S, Schacht A, Perrot S et al. Neuropathic pain phenotyping as a predictor of treatment response in painful diabetic neuropathy: Data from the randomized, double-blind COMBO DN study. Pain 2014; 155: 2171-2179

Resumen a cargo de César Josué Sánchez Molina (Algología, INCMNSZ).


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