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Journal Club: Eficacia y seguridad de AINE e inhibidores selectivos de COX-2.

Los AINE corresponden al grupo farmacológico de uso más común en la población general para el manejo del dolor y la inflamación, estimándose que alrededor de 30 millones de personas en el mundo toman algún AINE cada día. (1)

El uso de estos fármacos ha sido limitado por sus efectos adversos gastrointestinales, al inhibir la ciclooxigenasa 1 (COX-1). Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) disminuyen el riesgo gastrointestinal según los estudios, pero incrementan el riesgo de eventos vasculares aterotrombóticos. Sin embargo, se ha podido observar estos efectos en algunos AINES no selectivos dependiendo del grado y duración de la supresión de la COX-1 plaquetaria. (2)

Según un análisis retrospectivo publicado en la revista interdisciplinaria de toxicología en Julio 2013, en el que se analizó mediante un cuestionario el nivel de conocimiento de los efectos adversos relacionados al consumo de AINE en pacientes hospitalizados quienes recibían como parte de su manejo analgésico un AINE por un mínimo de 4 días (n=251), se comparó con 234 individuos que se encontraban en un centro comercial. Se pudo observar mayor percepción de riesgo en los encuestados al azar (4.7 ± 1.8) que aquellos hospitalizados (3.8 ± 1.9). Se concluyó que los sujetos hospitalizados tenían menor conocimiento acerca de los efectos adversos, y que esto se debía a poca información por parte de los médicos tratantes. (3)

A pesar de sus conocidos efectos gastrolesivos, daño renal, aumento de la presión arterial, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y mayor número de eventos trombóticos, siguen siendo los analgésicos más prescritos.

Estos efectos adversos han sido relacionados tanto al grupo farmacológico, dosis y vía de administración. Dietrich et al., publicaron en el 2014 un estudio acerca de la eficacia y seguridad de una dosis baja subcutánea de diclofenaco para el manejo del dolor agudo, evidenciándose buena tolerancia en más del 70% de los participantes a quienes se les administró este fármaco por dicha vía. (4) Además, a la vía parenteral se le ha acusado de provocar 8 veces más lesión renal que en los casos administrados por vía oral. (1).

En contraste con esta información, el tratamiento con AINE vía oral, se asocia a un aumento de 3-5 veces del riesgo de complicaciones gastrointestinales superiores, incluyendo perforación de úlcera péptica, obstrucción y sangrado. Entre los que el piroxicam, ketorolaco, y azapropozona se asocian a un riesgo relativo más alto de hemorragia gastrointestinal, mientras que el diclofenaco, celecoxib, e ibuprofeno se asociaron a un riesgo más bajo. (5)

En cuanto a la eficacia, se ha podido observar que administrar vía oral 200mg de celecoxib, dos horas antes de los procedimientos quirúrgicos, mejora el dolor post-operatorio de forma significativa y disminuye los requerimientos de opioides. Estos resultados fueron encontrados en un estudio publicado en 2012 por Mohammad Mehdi Dadras et. al. (6).

Man-Jan et al, publicaron en el Journal of Medicine en el 2015, un estudio comparativo entre el efecto gastroprotector de los COXIBS (celecoxib, eterocoxib y parecoxib) y otros inhibidores de la COX como (nabumetrona, meloxicam, etodolaco); en el que no se encontró diferencia significativa en el efecto gastroprotector en los dos grupos, considerando que ambos pueden ser una alternativa en pacientes con riesgo de lesión gastrointestinal y que ameritan un tratamiento a base de algún AINE. (7)

En el mismo orden, en el 2013 se realizó un meta-análisis publicado en Lancet cuyo objetivo fue caracterizar y cuantificar los riesgos cardiovasculares y gastrointestinales de regímenes particulares de AINE entre diferentes tipos de pacientes. Se incluyeron 184 ensayos que comparan COXIBS Vs placebo (88,367 participantes) y 113 ensayos que comparan COXIBS Vs AINE tradicional (138, 695 participantes); se observó un mayor riesgo cardiovascular, mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y mayor riesgo de muerte vascular en el grupo de los COXIBS. No obstante, se encontró de 2-4 veces mayor riesgo de eventos gastrointestinales en aquellos que usaron diclofenaco, ibuprofeno, y naproxeno. (2)

Además de los COXIBS, existen otros fármacos cuyas características farmacocinéticas le otorgan un mejor perfil de seguridad, en cuanto a eventos adversos gastrointestinales, que los AINE tradicionales, como lo es el Pelubiprofeno, el cual es un profármaco considerado no inferior al celecoxib con un intervalo de confianza de 97.5% (8).

Al comparar inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2, no se han encontrado diferencias significativas en cuanto al alivio del dolor, pero los efectos adversos tales como los gastrointestinales, disminuyen con el uso de inhibidores selectivos (etoricoxib) comparado con los AINE no selectivos. (9,10)

Contrario a esta información, Kristensen et al., publicaron en el 2015 en la revista Arthritis Care and Research, un estudio cuyo objetivo fue estimar y comparar la tasa de eventos adversos gastrointestinales, renovasculares y cardiovasculares, en pacientes con espondilitis anquilosante y otras espondiloartritis expuestos a etoricoxib, celecoxib, AINE no selectivo, comparándolos con los no expuestos a AINE. Los resultados mostraron que no hubo diferencia significativamente estadística en el aumento de riesgo cardiovascular, gastrointestinal y renovascular en estos pacientes tratados con AINE no selectivo Vs etoricoxib y celecoxib. (11)

En ese sentido, Meheruz Rabadi et al., en el 2013 publicaron, en la revista de Neurología de la India, un estudio donde se evaluó la eficacia y seguridad del uso de inhibidor de la COX-2 a corto plazo (4 semanas). Se incluyeron 303 pacientes que puntuaron EVA por encima de 5 puntos manejados con celecoxib por 4 semanas, se compararon con un grupo control; no encontraron diferencias estadísticamente significativa en ambos grupos en cuanto a superioridad analgésica o efectos adversos. (12)

Los efectos anti-inflamatorios de los COX-2 disminuyen además la prostaciclina PGI2, lo que causa incremento de la agregación plaquetaria y vasoconstricción, lo cual promueve un estado protrombótico, aumentando la incidencia de angina de pecho, infarto agudo al miocardio, y recurrencia de eventos cerebro-vasculares. (12) Según un estudio publicado en el 2014 por Anthony A. Bavry, et al., el uso continuo de inhibidor selectivo de COX-2, mostraron mayor incremento en riesgo cardiovascular en las mujeres post-menopáusicas. (13)

Resultados opuestos fueron encontrados en un estudio en el que se observó que el celecoxib no se asocia a un incremento del riesgo cardiovascular en comparación con los AINE no selectivos, publicado en el 2014 por Atsushi Hirayama et. al en el Circulation Journal. (14)

El riñón, es otro órgano que no escapa de padecer efectos adversos relacionados al uso de AINE. Yu-Kang et al, realizaron un estudio que fue publicado en el Journal of Medicine en el 2015, cuyo objetivo fue estimar el riesgo para desarrollar enfermedad renal terminal que requiere diálisis, asociado al uso de AINE en Taiwan; en el que se observó que los usuarios de AINE tenían un riesgo aumentado de 2-3 veces de desarrollar insuficiencia renal aguda. Ambos grupos (selectivos y no selectivos) causan este riesgo, pero el OR más alto lo obtuvo el AINE no selectivo. Dentro de los selectivos el celecoxib tuvo una incidencia más alta (2.17), mientras que en el grupo de los no selectivos los derivados del ácido acético tuvieron un mayor OR (3.05). Se encontró además, que a mayor tiempo de exposición se aumentaba el riesgo de insuficiencia renal. (1)

Luego de revisar los efectos adversos que son adjudicables al uso de inhibidores de la ciclo-oxigenasa, cabe destacar que a los inhibidores selectivos de la COX-2, se le han atribuido efectos beneficiosos, ya que esta enzima interviene con la angiogénesis, apoptosis y la invasividad de tumores, además ha sido asociada a pobre pronóstico de varias enfermedades malignas; por lo tanto estudios han demostrado que la inhibición de la COX2 durante la quimioterapia incrementa el control del tumor y tiene efecto promotor de apoptosis en varios canceres. Los resultados arrojan que la respuesta tumoral se puede mejorar en cáncer de pulmón de células no pequeñas y en el cáncer colorrectal no metastásico. Se sugiere comenzar de manera temprana celecoxib con fármacos antitumorales para obtener una mejor respuesta. (15)

Bibliografía

  1. Yu-Kang Chang, PhD, et. al., Increased Risk of End-Stage Renal Disease (ESRD) Requiring Chronic Dialysis is Associated With Use of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs), Journal of Medicine; Volume 94, Number 38, September 2015.
  2. Colin Baigent, et. al., Vascular and upper gastrointestinal eff ects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet; 382: 769–79, 2013.
  3. Varga, Z., Kriška, M., Kristová, V. & Petrová, M. Analysis of non-steroidal anti-inflammatory drug use in hospitalized patients and perception of their risk. Interdisciplinary Toxicology; 6 (3), 141-144. 2013.
  4. Thomas Dietrich, DMD, et. al., Efficacy and Safety of Low Dose Subcutaneous Diclofenac in the Management of Acute Pain: A Randomized Double-Blind Trial. Pain Practice; Volume 14, Issue 4, 2014.
  5. Jean-Pierre Pelletier, MD, et. al., Efficacy and safety of oral NSAIDs and analgesics in the management of osteoarthritis: Evidence from real-life setting trials and surveys. Seminars in Arthritis and Rheumatism; 45, 2016.
  6. Mohammad Mehdi Dadras, et. al., Effect of Preoperative Oral Celecoxib on Pain Reduction in Elective Patients for Leg Surgery. Zahedan Journal of Research in Medical Sciences; 15(2): 83-85, 2013.
  7. Man Yang, et.al., Network Meta-Analysis Comparing Relatively Selective COX-2 Inhibitors Versus Coxibs for the Prevention of NSAID-Induced Gastrointestinal Injury. Journal of Medicine; Volume 94, Number 40, October 2015.
  8. In Ah Choi, et. al. Comparison of the efficacy and safety profiles of a pelubiprofen versus celecoxib in patients with rheumatoid arthritis: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, phase III, non inferiority clinical trial. BMC Musculoskeletal Disorders; 15:375, 2014.
  9. Shaobo Zhang, et. al., Efficacy and safety of etoricoxib compared with NSAIDs in acute gout: a systematic review and a meta-analysis. Clinical Rheumatology; 35:151–158, 2016.
  10. Sherif A Nasef, et. al,, The cost-effectiveness of celecoxib versus non-steroidal anti-inflammatory drugs plus proton-pump inhibitors in the treatment of osteoarthritis in Saudi Arabia. Health Economics Review; 5:13, 2015.
  11. L. E. Kristensen, et. al., Safety of Etoricoxib, Celecoxib, and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Ankylosing Spondylitis and Other Spondyloarthritis Patients: A Swedish National Population-Based Cohort Study: Arthritis Care & Research; Vol. 67, No. 8, 1137–1149, August 2015.
  12. Meheroz H. Rabadi, et. al., Efficacy and safety of short term use of COX 2 inhibitors in patients after an acute stroke with musculoskeletal pain. Indian Academy Neurology; 16:47-52, 2013.
  13. Anthony A. Bavry, et. al., Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Cardiovascular Outcomes in Women. Circulation Cardiovascular Qual Outcomes July 2014.
  14. Atsushi Hirayama, MD,et.al., Assessing the Cardiovascular Risk Between Celecoxib and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis. Circulation Journal; 78: 194 – 205, 2014.
  15. Jian Chen, et. al., Efficacy and Safety Profile of Celecoxib for Treating Advanced Cancers: A Meta-analysis of 11 Randomized Clinical Trials. Clinical Therapeutics; Volume 36, Number 8, 2014.

Resumen a cargo de Jenny Yajaira Capellán Mejía (Algología, INCMNSZ).


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