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Journal Club: Efectos secundarios del uso crónico de opioides.

Introducción

El dolor es un síntoma común y debilitante que genera un impacto importante y deletéreo sobre el estado físico y psicológico de los pacientes que lo padecen de manera crónica. El dolor crónico es experimentado por 20% de la población. Los opioides son usados de manera común y efectiva y en la mayoría de los casos segura, para aliviar el dolor asociado a diversos padecimientos crónicos, tanto oncológicos, como no oncológicos.

Por tal motivo el uso de la medicación analgésica opioide ha ido incrementándose de manera exponencial desde los años noventa hasta nuestros días. Dicho aumento en la demanda, prescripción y uso de estos fármacos ha generado un aumento paralelo en las complicaciones asociadas a su uso, los efectos secundarios comunes incluyen constipación, náuseas, sedación y dependencia física; otras complicaciones graves incluyen la hiperalgesia, la inmunosupresión, depresión respiratoria, muerte por sobredosis y múltiples disfunciones orgánicas. El dolor crónico y el uso de opioides también se asocian con una alta incidencia de ansiedad y depresión, así como una menor calidad de vida, discapacidad y una autopercepción de salud menor.

Algunos de éstos efectos secundarios se pueden presentar con una sola toma de opioide, sin embargo, otras condiciones sólo se han visto con el uso prolongado. En adelante, revisaremos los efectos adversos asociados con el consumo crónico.

Efectos adversos gastrointestinales

En el tracto gastrointestinal los seres humanos tienen receptores opioides que están localizados principalmente en la submucosa y en las neuronas del plexo mientérico del estómago, intestino delgado, y colon, mientras que la distribución de estos receptores en el esófago permanece poco clara. Se ha demostrado que el agonismo periférico de los receptores opioides altera la motilidad en todas estas porciones del tracto gastrointestinal, así como el flujo sanguíneo y la absorción.

En una revisión sistemática se estimó que hasta el 41% de los pacientes con dolor crónico no oncológico manifiesta estreñimiento, siendo éste el efecto adverso más común asociado al consumo de opioides

Para realizar el diagnóstico de estreñimiento no basta con el reporte del paciente o la apreciación subjetiva del médico, sino que se deben de reunir ciertos criterio en cuanto al hábito evacuatorio: 1. menos de 3 evacuaciones por semana, 2. esfuerzo al defecar, 3. heces duras, 4. sensación de defecación incompleta y 5. necesidad de emplear técnicas manuales para llevar a cabo la defecación. Deben encontrase presentes al menos dos de los síntomas anteriores por un periodo mínimo de tres meses.

El mecanismo subyacente a éste fenómeno es multifactorial, pero se ha propuesto que el enlace de los opioides a los receptores Mu de las neuronas entéricas promueve el incremento de la absorción de fluidos y electrólitos como el cloruro, lo cual reduce la motilidad gastrointestinal y deseca las heces, dificultando su tránsito.

Se sabe que la costipación inducida por opioide es un efecto dosis independiente, y se puede presentar indistintamente con cualquier opioide, sin embargo algunos estudios han demostrado que el grado de estreñimiento sí puede variar con la vía de administración así, la vía transdérmica de fentanilo demostró inducir en menor grado estreñimiento que cuando se le comparó con morfina vía oral. La causa de esto no es bien conocida, pero se plantea que pueda estar en relación a la falta de contacto directo de la molécula con el epitelio y las neuronas gastrointestinales.

Tomando en cuenta la elevada frecuencia de este efecto adverso, la incomodidad y el potencial riesgo para los pacientes que lo padecen se han desarrollado diferentes estrategias farmacológicas y no farmacológicas para contrarrestarlo.

Dentro de las medidas higiénico dietéticas se les recomienda a los pacientes aumentar su consumo de fibra y agua así como realizar actividad física que favorezca el aumento de la motilidad intestinal, entre otros. Sin embargo cuando el estreñimiento resulta refractario a estas medidas se puede optar por prescribir laxantes, los cuales por diferentes mecanismos de acción logran que el paciente evacue en la mayor parte de los casos.

Existen otras alternativas que se pueden emplear en conjunto con las anteriores o bien, cuando el síntoma no ha cedido. El naloxegol y la metilnatrexona son fármacos aprobados por la FDA que actúan desplazando la molécula de opioide de sus receptores en el tracto gastrointestinal sin afectar el mecanismo activado centralmente que da lugar a la analgesia, con una efectividad de hasta el 50 a 60% en la reducción de la costipación de los pacientes tratados.

Lubiprostona fue aprobada por la FDA en 2006, su mecanismo de acción es la activación local de los canales de cloruro tipo CIC2 que se encuentran en la membrana apical del epitelio celular del tracto gastrointestinal, promoviendo la secreción de este ion y fluidos lo cual suaviza las heces y facilita los movimientos intestinales.

Cryer y colaboradores hicieron un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, placebo-control donde demostraron una mejoría del estreñimiento en un grupo de pacientes con costipación inducida por opioides a quienes se trató con lubiprostona, el efecto se pudo observar desde la primera toma entre las 24-48 horas posteriores a la misma, aliviando los síntomas de estreñimiento, sin reducir la eficacia analgésica.

En otros trabajos se ha utilizado la coadministración de un antagonista opioide como naloxona, aprovechando la propiedad de una baja biodisponibilidad sistémica con una acción casi exclusivamente local sobre los receptores gastrointestinales cuando el antagonista es administrada por vía oral.

En relación a esto Ahmedzai encontró que la combinación Naloxona-Oxicodona de liberación prolongada, mejoró de manera significativa la función intestinal, sin interferir con su eficacia analgésica en pacientes con cáncer.

En cuanto al efecto que ejercen los opioides sobre la función esofágica, en un estudio hecho en 121 consumidores crónicos de opioide se evidenció mediante la realización de esofagograma, manometría y esofagoduodenoscospia que en la unión esofagogástrica las presiones del esfínter esofágico inferior tienden a ser superiores, por lo tanto la obstrucción del flujo también lo es significativamente mayor y prevalente en pacientes que usan opioides 24 horas antes en comparación con aquellos consumidores crónicos que los suspendieron durante el mismo periodo de tiempo. De la misma manera la frecuencia de peristalsis espástica fue mayor en el grupo que consumió opioides durante las 24 h previas al procedimiento.

Efectos adversos en el aparato endócrino

La secreción de cortisol está estrechamente regulada para mantener la homeostasis. La secreción hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) es un importante motor de la producción de la hormona hipofisiaria corticotropina (ACTH), que a su vez estimula la secreción de cortisol de la corteza suprarrenal. Los opiáceos tienen efectos en el centro del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal (HHA), que actúa a través de los receptores de baja afinidad delta y kappa, donde la unión resulta en la inhibición tónica de las vías excitatorias noradrenérgicas que estimulan la liberación de CRH. Esto se confirma por el aumento de ACTH y cortisol en plasma visto tras el bloqueo de estas vías opioides por la naloxona.

También se describen efectos inhibidores directos de los opioides sobre la síntesis de esteroides en las gónadas y las glándulas suprarrenales. Han sido reportados episodios de insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes que reciben opioides crónicamente, con la recuperación del eje HHA cuando se reducen las dosis de de los mismos.

En un estudio controlado se trató de determinar si la intervención con terapia de reemplazo de glucocorticoides a dosis fisiológicas podía mejorar las respuesta analgésica y de bienestar en los sujetos con deficiencia leve de cortisol asociada al consumo de opioides. Encontraron que los rubros en los que su cohorte de pacientes tenía más problemas al inicio del estudio (funcionamiento físico, rol emocional, rol físico, funcionamiento social) asociados a la deficiencia de cortisol, no mostraron un cambio significativo después de 28 días de reemplazo con hidrocortisona.

Sin embargo, hubo diferencia en cuanto a la interferencia del dolor en algunos de los ítems del Inventario breve de dolor incluyendo la actividad general, el trabajo y el estado de ánimo, los cuales sí mostraron una mejoría después del tratamiento con hidrocortisona. A pesar de que el umbral al dolor también mejoró después del tratamiento, ni la gravedad del dolor experimentado, ni el alivio obtenido fueron diferentes respecto a los controles. De este modo la experiencia del dolor parecía responder a la sustitución de hidrocortisona en una proporción diferente al grado de mejora en el bienestar.

La influencia de los opioides sobre el funcionamiento del eje hipotálamo-hipofisiario no sólo afecta la síntesis de cortisol, los esteroides sexuales también se ven alterados dando origen a un estado de hipogonadismo hipogonadotrópico, manifestado con disfunción eréctil y disminución de la libido.

Los niveles de testosterona bajos se han asociado además con una pobre calidad de vida, fatiga, debilidad y cambios de humor en hombres.

Bawor y colaboradores estudiaron a un grupo de hombres con dependencia a metadona, y encontraron que presentaban niveles de testosterona significativamente menores a la normalidad (100.1 ng/dL vs 414.74), ellos establecieron además una relación dosis-respuesta, es decir a mayor dosis de metadona menores niveles de testosterona.

En otro trabajo realizado por Valverde Flilho y colaboradores en el que se estudiaron los efectos sobre la supresión de testosterona de dos vías de administración crónica de opioides (intratecal y vía oral) encontraron una reducción significativa en los niveles de la hormona, la potencia sexual y la libido, siendo mayor en los hombres que usaban morfina vía oral. Interesante es señalar que también las mujeres que consumían morfina, independientemente a la vía, tuvieron una mayor incidencia de sofocos y de alteraciones del ciclo menstrual.

En un estudio retrospectivo realizado por Robinstein, que incluyó 1585 pacientes evaluó la relación entre el tiempo de duración de la acción de los opioides y el desarrollo de deficiencia de andrógenos y encontró que los que consumían opiodes de acción prolongada fueron más susceptibles de presentar la deficiencia hormonal.

Adicionalmente, este grupo de investigadores determinaron algunos factores de riesgo para el desarrollo de deficiencia de andrógenos: dosis equivalente diaria de morfina igual o mayor a 60mg, edad mayor a 50 años y/o presencia de 2-3 condiciones del síndrome metabólico.

Efectos adversos pulmonares

Es bien sabido que el uso de opioides se asocia a efectos adversos en la respiración. La estimulación de los receptores mu y delta causan enlentecimiento de la respiración y arresto respiratorio; además disminuyen el volumen tidal, la presión inspiratoria, la frecuencia respiratoria (por prolongación del tiempo espiratorio), y una disminución en la respuesta del centro respiratorio al estímulo por hipoxia.

Existen receptores opioides en el epitelio bronquial, fibras nerviosas y glándulas de la pared bronquial, que en respuesta al estímulo por su agonista llegan a producir contracción del músculo liso bronquial con empeoramiento del cuadro obstructivo de los pacientes con ASMA preexistente. Además algunos opioides son potentes liberadores de histamina, por lo que pueden producir cambios hemodinámicos y reacciones anafilácticas tras su administración.

De la misma manera, se ha visto que durante la administración crónica, los opioides contribuyen al empeoramiento del SAOS y reducen la eficacia del CPAP, este efecto ocurre especialmente con metadona.

Ciertos factores incrementan el riesgo de depresión respiratoria y disnea, entre ellos se encuentran: pacientes geriátricos, obesidad, neonatos, enfermedad cardiopulmonar previa, condiciones que afecta la conciencia y requerimientos altos de opioides, por lo cual en éstos pacientes se deben tener consideraciones y precauciones especiales.

Debido a estas características farmacodinámicas este grupo de medicamentos se han utilizado para tratar la disnea en pacientes terminales y con enfermedad pulmonar crónica, su administración mediante micronebulización ha demostrado ser efectiva y disminuir la incidencia de efectos secundarios.

Se han hecho reportes en que la sobredosis de opioide condujo a edema pulmonar no cardiogénico (morfina, heroína, codeína y metadona principalmente) y se ha propuesto como posible mecanismo de acción una disfunción endotelial e incremento de la permeabilidad vascular; además secundario al edema pulmonar, puede haber hemorragia pulmonar difusa.

Efectos adversos inmunológicos

Algunos trabajos experimentales en especies inferiores han demostrado que los opioides tienen el potencial de afectar negativamente la inmunidad celular, esto ocurre mediante el aumento de la apoptosis en los macrófagos, la inhibición de algunas citocinas (IL-1b, IL-2, TNF-a) y la inhibición de las células Natural Killer.

Adicionalmente, morfina disminuye la cantidad de linfocitos B en bazo, cavidad peritoneal y timo.

En otros estudios se ha demostrado que los pacientes con uso crónico de opioides y los adictos a ellos, son más susceptibles a infecciones por micobacteria, la infección por tuberculosis puede quedar enmascarada en la prueba de tuberculina, aumentan las infecciones virales y existe progresión y desarrollo de complicaciones neurológicas durante la infección por VIH.

Otros efectos adversos

Revisiones sistemáticas han concluido que el dolor crónico puede estar relacionado etiológicamente con problemas del sueño, pero también que los pacientes sometidos a terapia opioide a largo plazo, experimentan problemas con la arquitectura normal del sueño.

Lynn y colaboradores condujeron un estudio en el cual investigaron los efectos sobre la fisiología del sueño de hidrmorfona de liberación prolongada según se dosificaba por la mañana o por la noche en pacientes con dolor lumbar crónico. Concluyeron que la administración matutina se prefiere cuando el tratamiento con opioides se asocia a trastornos respiratorios durante el sueño, sin embargo cuando esto no ocurre, debe preferirse la administración nocturna ya que parece ofrecer una ventaja en cuanto al alivio del dolor y la calidad / cantidad del sueño.

El dolor crónico per se y sus repercusiones en la arquitectura normal del sueño impactan en otras áreas de desempeño de los enfermos tales como la atención visual, grafomotricidad y enlentecimiento para el procesamiento de la información. Adicionalmente, los pacientes tratados con opioides presentan reducida capacidad de memoria espacial y deterioro en el rendimiento de la memoria de trabajo.

Además del tratamiento, el deterioro cognitivo se asocia significativamente con la intensidad del dolor y las puntuaciones en escalas de depresión.

Importante es también señalar que las repercusiones en la calidad de vida y funcionalidad de los pacientes con dolor crónico también se ve modificada no sólo por el síntoma sino también por el tipo de tratamiento, ya que el uso de opioides durante el tratamiento a largo plazo del dolor crónico no oncológico (lumbalgia) se asoció a un discreto aumento en el grado de discapacidad cuando se empleó el Cusetionario de Discapacidad de Rolland Morris como instrumento de evaluación, según un estudio publicado por la Dra. Ashworth y colaboradores en 2013.

Finalmente, paralelo al aumento que se ha presentado en el uso de opioides en la última década en pacientes con dolor crónico ha habido un aumento de su uso indebido asociado a un crecimiento exponencial en las muertes asociadas y los costos en salud. El mal uso de los opioides le genera un gasto de billones de dólares al sector salud de manera anual, la prescripción de recetas principalmente para dolor crónico no oncológico generan millones de demandas por mala práctica cada año.

En respuesta a esto la FDA publicó en 2012 lineamientos de evaluación de riesgo y estrategias de mitigación en las cuales recomienda que las compañías farmacéuticas entreguen a los pacientes guías de uso sobre los medicamentos y que se eduque a los clínicos acerca de la selección, la evaluación del riesgo de conductas aberrantes (mal uso, dependencia y adicción) y el monitoreo continuo de las mismas en los usuarios. Además promueve las estrategias de ahorro de opioides mediante esquemas de analgesia multimodal.

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Resumen a cargo de Irma Guadalupe García Colmenero (Algología, INCMNSZ).


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