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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Consideraciones especiales en el uso de buprenorfina.

Influencia sobre hormonas sexuales.

Es otro tema de actual interés, sin embargo buprenorfina, contrario a otros opioides, no afecta los niveles cerebrales de testosterona indicando ser un fármaco adecuado para uso a largo plazo careciendo de este efecto adverso; estudios con niveles plasmáticos de testosterona no mostraron cambios con el uso de buprenorfina.

Hoy en día de ha estudiado que la terapia crónica con morfina tiene riesgo de desarrollo de hipogonadismo clínicamente significativo con niveles de testosterona inferiores a 3 ng/mL en hombres, disfunción sexual, disminución de la líbido y fatiga.

Se asocia también a osteoporosis, disminución del vello axilar y púbico, infertilidad, bajo volumen testicular, disminución de la masa muscular y de la actividad de la médula ósea.

Influencia sobre el sistema inmune.

Actualmente este tema ha sido de gran interés, tanto en población con dolor crónico no oncológico como en contexto de cáncer. Esto es por los riesgo que conlleva, es decir, someter a una persona adulta joven a un tratamiento de largo plazo cuyo efecto adverso puede estar involucrado la disminución de la eficiencia de su sistema inmunológico, no puede ser tomado a la ligera. Mientras que un paciente oncológico con un pronóstico mayor a 6 meses, o bien, no considerado como enfermo terminal, la disminución de la eficiencia en su inmunología puede ser relevante para el desarrollo de enfermedades oportunistas.

Buprenorfina parece ofrecer un mejor perfil en este tema en comparación a morfina, ya que esta última ha mostrado disminuir los niveles de interleucina-2 (IL-2) y de interferón gamma (IFN-gamma) inhibiendo así la respuesta inmune adaptativa, por otro lado disminuye niveles de células natural killer (NK) y la función de macrófagos; además la unión a receptores opioides activa el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal aumentando la producción de glucocorticoides inmunosupresores y promueve la activación del sistema nervioso simpático, causando liberación de catecolaminas en proximidad del sistema inmune; existe consenso general de que la morfina suprime la función del sistema inmune innato y adaptativo.

Sin embargo no todos los opioides poseen los mismos efectos sobre la inmunidad, modelos animales han mostrado un perfil de seguridad mayor para buprenorfina posterior a una dosis equianalgésica a morfina, en el área gris periacueductal.

Buprenorfina no alteró la actividad de NK ni de células T ni la función de macrófagos. Este detalle parece importante para ciertos tipos de cáncer como el de cuello, mama, pulmón y colorrectal para los cuales la baja actividad de NK se asocia a peor pronóstico.

Buprenorfina e hiperalgesia.

La hiperalgesia inducida por opioides, en este caso el de buprenorfina no está muy claro, pero se ha propuesto que está mediada por la selectividad de receptor y su interacción con las proteínas G. Habitualmente los opioides inducen que se exprese dinorfina (agonista endógeno kappa), mismo que puede estar involucrado en un estado hiperalgésico y en la tolerancia antinociceptiva. Sin embargo, el perfil de buprenorfina ha mostrado que posee un efecto inhibitorio de ambos estados de hiperalgesia y tolerancia por su antagonismo kappa.

Se ha propuesto además que el bloqueo de canales de sodio y de potasio dependientes de voltaje puede ser otro mecanismo antihiperalgésico. Estas propiedades confieren ventajas clínicamente notables en pacientes que están utilizando un agonista Mu con control del dolor con evolución tórpida, por lo que se debe diferenciar como causas probables el desarrollo de tolerancia (que requeriría aumento de la dosis) o de hiperalgesia (que requeriría rotación opioide), en un paciente utilizando buprenorfina el desarrollo de hiperalgesia no significaría un problema; así también estas propiedades representan utilidad en el tratamiento de dolor neuropático.

Efectos adversos y precauciones.

La incidencia de estreñimiento varía entre 1-5%. Adicionalmante se ha descrito que la incidencia de náusea es menor con la presentación transdérmica en comparación a morfina. Otros efectos que pueden presentarse son mareo, cefalea, fatiga y boca seca.

Lesiones dérmicas ocurren con frecuencia de 30%, presentándose como eritema (26.6%) y prurito (23.2%) éstas son transitorias en cuanto a duración, estudios a largo plazo muestran menor incidencia, con un pico de tiempo de aparición hasta en un mes de iniciada la terapia. Se sugiere precaución en pacientes con fiebre ya que los cambios en la permeabilidad cutánea pueden afectar la concentración plasmática del fármaco.

La disfunción cognitiva parece ser menor; comparada con otros opioides como morfina, oxicodona, metadona o fentanilo representando menor riesgo de caídas y fracturas asociadas a su uso.

En relación a la prolongación del QTc, a pesar de una potencia de 75-100 veces menor de prolongar este intervalo respecto a metadona se recomienda no exceder el sistema de liberación de 20 mcg/hr por riesgo de prolongación de esta medición.

A diferencia de otros opioides buprenorfina no ha demostrado espasmo del esfínter de Oddi.

Está contraindicada en pacientes con depresión respiratoria severa, miastenia gravis y delirium tremens, así como en embarazo o lactancia y durante el uso de inhibidores de la MAO en las dos semanas previas a su inicio.

Las formulaciones transdérmicas contienen metales (aluminio, titanio) éstos tienen la capacidad de conducir corriente durante estudios de resonancia magnética o desfibrilación externa, hay reportes de quemaduras por ello se recomienda retirar los parches en caso estudios.

Interacciones medicamentosas.

Buprenorfina y sus metabolitos son inhibidores de CYP2D6 y CYP3A4, sin embargo no se esperan interacciones importantes en la clínica a concentraciones terapéuticas.

Estudios in vitro han confirmado este hecho porque las concentraciones alcanzadas en la clínica son 200 veces menores de las necesarias para logar una inhibición del 50%.

Pero se recomienda tener precaución al administrar el fármaco con drogas como rifampicina, carbamazepina y fenitoína que disminuyen los niveles de buprenorfina.

En relación a ketoconazol, se sabe que puede incrementar los niveles de buprenorfina, se recomienda disminución y monitoreo continuo.

Combinación con otros opioides.

En cuanto al cambio de buprenorfina a otro opioide Mu agonista y viceversa el fármaco muestra una disociación lenta del receptor, en modelos in vivo existe una ocupación reversible del receptor durante el tiempo que dura la analgesia posterior a 1 hora de administración. Demostrando que la ocupación del receptor dura en mayor o menor medida el tiempo que dura la analgesia, afirmando que la ocupación del receptor puede volver a ocurrir ante la administración de un nuevo opioide.

En modelos animales se demostró que la combinación de buprenorfina y morfina ambas en rangos analgésicos produce una respuesta aditiva, sin importar el orden de la administración.

Por lo tanto se puede utilizar de manera segura en conjunto con agonistas Mu en aquellos casos en los que se carezcan de presentaciones adecuadas para rescatar en caso de dolor episódico (dolor incidental, irruptivo o al final de la dosis).

Combinación buprenorfina-naloxona.

En un inicio se desarrolló para manejo analgésico, sin embargo actualmente se utiliza por su gran efectividad en el manejo de reemplazo de terapia opioide en pacientes con adicción a opioides.

La presentación está compuesta por una proporción de buprenorfina-naloxona de 4 a 1. Basándose en el principio de proveer un efecto analgésico sin antagonizarlo con naloxona. La presentación es sublingual y tiene una biodisponibilidad de 40%, la cual es más alta que la biodisponibilidad de naloxona, 10% respectivamente. Otra razón por la que la presentación es sublingual es porque la buprenorfina tiene una duración de acción 10 veces más largo que naloxona, por ello, la adición de naloxona previene el abuso de buprenofina ya que la biodisponibilidad del antagonista se incrementa al utilizarlo por vía intravenosa y la combinación sería indeseable para sujetos con conductas aberrantes de inyección de compuestos sublinguales, uso concurrente de alcohol u otras drogas ilícitas así como en el uso repetido de opioides a pesar de efectos adversos.

Sin embargo no hay estudios publicados que muestren la efectividad de esta combinación en alivio de dolor crónico en pacientes no dependientes, ha sido utilizada con éxito en alivio de dolor crónico de pacientes dependientes a opioides probablemente por reversión de estados hiperalgésicos.

Efectos teratogénicos.

La administración de buprenorfina a ratas durante la gestación y lactancia se ha asocia a retraso en el crecimiento y desarrollo. Clasificación C durante el embarazo.

Perfil de seguridad.

Se presume que el perfil que este fármaco posee es de los más benéficos en el tema de manejo analgésico en la población de especialistas en algología. Sus características que le confieren dichas características son que presenta un efecto techo para depresión respiratoria ya que actúa como agonista parcial para este efecto adverso, pero en contexto analgésico se considera que es un agonista puro. Obviamente, si se administra en conjunto con un depresor del sistema nervioso central este margen de seguridad se puede ver afectado, aunque en menor escala en comparación con otros opioides, continua existiendo el riesgo de depresión respiratorio. Se ha propuesto como dosis rango por vía intravenosa para techo de la depresión respiratorio 50 a 600mcg. Sin embargo la incidencia de depresión respiratoria varía de 0.01% hasta 0.1%.

En relación al uso de naloxona como fármaco con propiedades antagonistas, se puede usar para revertir totalmente la depresión respiratoria. Existen estudios en los que este efecto adverso fue revertido con una dosis total de 5.4mg (dosis carga e infusión continua) posterior a la administración de 200mcg de buprenorfina. Sin embargo una dosis aislada de naloxona puede revertir parcialmente este efecto.

Los síntomas de abstinencia no pueden ser excluidos, son de moderada a leve intensidad con una aparición tardía (>72 horas); puede evitarse con un destete gradual.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Alexis Velarde (Algología, INCMNSZ).


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