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Journal Club: Epilepsia y convulsiones en pacientes oncológicos.

La epilepsia es común en pacientes con tumores cerebrales, y el control de las crisis convulsivas es una parte importante del abordaje de estos pacientes. En presencia de un tumor bien controlado, el desarrollo de convulsiones añade sustancial complejidad a la morbilidad de los pacientes con tumores cerebrales.

Las convulsiones en pacientes con tumores cerebrales que son sintomáticos, pueden manifestarse de forma tan simple o compleja, y/o relacionado con la localización de las lesiones, podría presentarse con o sin convulsiones y con generalización secundaria.

Varios factores afectan epileptogénesis en pacientes con tumores cerebrales, incluyendo el tipo de tumor, localización del tumor, cambios en el entorno peri-tumoral y genética factores.

Las dificultades en el manejo médico de la epilepsia en pacientes con tumores cerebrales incluyen la refractariedad de epilepsia, lo que podría deberse a la resistencia a múltiples fármacos; posibles interacciones entre antiepiléptico fármacos y agentes quimioterapéuticos; y el riesgo de deterioro cognitivo, además a daño cerebral antes de una cirugía o radioterapia.

Las convulsiones como una manifestación de las neoplasias cerebrales han sido reconocidas desde el siglo XIX. Es un problema neurológico en los pacientes con cáncer y pueden ser de aparición muy común, y representan una morbilidad significativa. En una serie de pacientes en un centro oncológico terciario, con ingresos por referencias para problemas neurológicos, documentó una incidencia del 13% de los pacientes con cáncer sistémico, 5% de los cuales tenían convulsiones; la mitad de los pacientes que experimentan una convulsión secundario a una metástasis cerebral.

En la población con cáncer, las convulsiones pueden ocurrir como resultado de una neoplasia intracraneal o secundaria al tratamiento de cáncer sistémico. Con respecto a la incidencia, los pacientes con convulsiones se puede separar en dos grupos: los que experimentan convulsiones debido a una enfermedad primaria o tumor cerebral metastásico y quienes los experimentan a causa de otras razones, a saber, como resultado de su tratamiento por cáncer.

Las convulsiones en la población con cáncer también se producen como resultado de numerosas etiologías que afectan a la población general, tales como trastornos electrolíticos, infecciones, hemorragia cerebral y los efectos tóxicos de los medicamentos.

Interfaces de la epilepsia y el cáncer

Los pacientes con cáncer tienen un riesgo mayor de desarrollar ataques epilépticos en el curso de su enfermedad, mientras que aquellos con epilepsia qué probablemente no muestran un alto riesgo de cáncer. Sin embargo, se desconoce si el tratamiento farmacológico antiepiléptico puede aumentar el riesgo de desarrollo de cáncer.

Algunos fármacos antiepilépticos más antiguos, como el fenobarbital o fenitoína han sido identificados como agentes promotores de tumores en estudios en animales, mientras que las consideraciones teóricas, siguiendo la hipótesis de que el ácido valpróico podría tener propiedades protectoras anti tumorales no se ha confirmado, ni ha demostrado relevancia estadísticamente significativa en pacientes humanos con el cáncer.

Algunas enfermedades hereditarias raras, en su mayoría esclerosis tuberosa, las neurofibromatosis y la enfermedad de von Hippel-Lindau, pueden compartir comportamiento clínico similar con respecto a ataques epilépticos. Para estas enfermedades, el tipo y la ubicación de los tumores son propensos a modular el riesgo de sufrir convulsiones. El riesgo de por vida de los pacientes con tumores cerebrales, de tener ataques epilépticos es 20-80%. Es mayor en los pacientes con tumores cerebrales primarios que en aquellos con metástasis cerebral.

Sin olvidar que las convulsiones pueden ocurrir en los pacientes con cáncer y en ausencia de afectación del SNC. De hecho, incluso en el contexto de la epilepsia en un paciente con una lesión cerebral, que la lesión no se debe asumir como causa de todos los ataques epilépticos, aunque esta suposición es, a priori, muy probable. Otras causas que provocan o facilitan convulsiones, pueden incluir medicamentos, trastornos metabólicos, accidente cerebrovascular, o infección, necesita ser específicamente considerado, excluido o tratado.

Epileptogénesis por tumores cerebrales

La naturaleza precisa de la epileptogénesis en pacientes con tumores cerebrales no está claro. Sin embargo, varios mecanismos se han propuesto, y su origen es probablemente sea multifactorial. En principio, el equilibrio entre mecanismos inhibitorios y excitatorios intracorticales debe cambiar hacia la de excitation. La actividad epileptógena probablemente surge en la corteza adyacente al tumor; las lesiones suelen ser eléctricamente inertes.

Papel del tipo de tumor

El tipo de tumor primario parece jugar una importante participación en la epileptogénesis. Tumores del Desarrollo, que tienen una alta incidencia de convulsiones, con frecuencia pueden mostrar displasia cortical u otras anormalidades estructurales que son asociadas con propiedades epileptogénicas. Estos tumores constan de células bien diferenciadas que pueden liberar neurotransmisores o moduladores con un papel muy relevante en la epileptogénesis. Tumores del desarrollo y las que son de crecimiento lento puede aislar en parte las regiones del cerebro de forma mecánica o a través de mecanismos vasculares, y tales áreas corticales están circunscritas por sitios de desaferentación relativa que tienen propensión epileptógena intrínseca.

Por lo tanto, las diferencias en epileptogénesis podrían explicar la discrepancia en la frecuencia de crisis entre los tumores de bajo grado y de alto grado. El lento crecimiento de lesiones bajo grado podrían ser necesarias para el desarrollo de lesiones focales o cambios celulares remotas que están asociados con la epileptogénesis.

En cambio tumores cerebrales de evolución rápida (por ejemplo, metástasis cererales o glioblastoma multiforme) se cree que pueden inducir epilepsia a través de formas bruscas de daño tisular, tales como la necrosis del tejido o el deposito de hemosiderina.

Papel de la morfología del tejido peritumoral

Los cambios morfológicos en el tejido peritumoral puede afectar sobre la epileptogénesis; éstos incluyen la migración neuronal aberrante; cambios en las vesículas sinápticas; una mayor comunicación inter celular a través de una mayor expresión de canales de la brecha de la salida; neuronas persistentes en la sustancia blanca; o un desequilibrio entre los mecanismos inhibitorios y excitatorios a través de cambios en las concentraciones locales de GABA y glutamato. Los pacientes con glioma que tienen epilepsia refractaria han aumentado las concentraciones de glutamato, como se muestra por los cambios en la reactividad inmunológica de perilesional.

Los receptores de GABA y glutamato descarboxilasa, por otra parte, la irritación local debido al crecimiento neuronal infiltrante y la masa tumoral podría ser epileptógena, potencialmente debido a la presencia de regiones con hipóxia cerebral. Sin embargo, no se ha encontrado una relación clara entre frecuencia de las crisis y el efecto del tumor de masa, con edema. Por otra parte, los tumores de alto grado se asocian con una menor incidencia de convulsiones que son de bajo grado.

Papel del microambiente

Las diferencias en la angiogénesis entre el tejido cerebral sano y tejido tumoral como resultado de la disminución de la perfusión de la sangre y el aumento de metabolismo intratumoral, causa hipoxia transitoria o crónica en los tumores y regiones adyacentes. Estos eventos cambian el pH del fluido intersticial, hacen que las células se hinchen, y todas las células, de los cuales el daño glial puede aumentar la excitabilidad neuronal y por lo tanto el potencial de desarrollo de la epilepsia. En condiciones normales para oxígeno y glucosa, los tejidos tumorales producen más lactato que las células sanas. Debido a que los tumores tienen componente genómico y la inestabilidad cromosómica, incluyendo roturas y reordenamientos en la cadena de ADN, la aparición de regiones del cerebro con hipoxia están asociados con cambios en el gen expresión que tiene efectos negativos sobre la estabilidad de los mecanismos de reparación del ADN y en la probabilidad de mutaciones. Bajo estas condiciones, las células de membrana astrocitos, se vuelven propensos a generar corrientes hacia el interior de sodio, dando lugar a riesgo de epilepsia.

Factores genéticos

Además de los efectos de microambiente tumoral sobre la expresión génica, otros genes pueden tener un papel en la epileptogénesis. El gen supresor de tumores LGI1 juega un papel en la progresión del glioma, se cree que tiene un papel en la invasión celular y la migración, y tiene baja o expresión ausente en líneas celulares de glioblastoma multiforme a partir de este u otros gliomas de alto grado. Este gen hace que el síndrome raro de epilepsia del lóbulo temporal lateral autosómico dominante, que muestra herencia mendeliana. Debido a la asociación con glioma, la progresión y la epilepsia, Brodtkorb y sus colegas han sugerido que tiene un papel en la epileptogénesis en pacientes con tumores cerebrales. Sin embargo, otros estudios son necesarios para confirmar ese papel.

Epileptogénesis secundaria

Desde hace varios años, se sabe que en un tercio de los pacientes, el foco epiléptico no corresponden a la localización del tumor. Tal epileptogénesis secundaria, implica que una descarga activamente esta generando un foco epileptogénico induciendo la actividad paroxística similar, en las regiones que se encuentran distantes al sitio original. Este enfoque secundario se observa con mayor frecuencia con tumores temporales. La juventud y la larga duración de la enfermedad están asociados con un mayor riesgo de epileptogénesis secundaria. Por lo tanto, el tratamiento temprano de la primaria lesión epiléptica puede ser necesaria para prevenir el desarrollo de un foco secundario, potencialmente irreversible.

La epileptogénesis en pacientes con tumores cerebrales es probablemente multifactorial y causada por el tumor y los tipos y cambios en las propiedades de las membranas célulares tumorales que generan potenciales de acción y por lo tanto afectan la excitabilidad neuronal (por ejemplo, las concentraciones elevadas de aminoácidos, trastornos neurorreceptores, aumento de las uniones brecha entre las células tumorales, y bajo pH en el microambiente).

Epilepsia en el cáncer

Al menos 4% de los pacientes sin metástasis cerebrales tumores cerebrales primarios (es decir, aquellos con cáncer extracraneal) tienen convulsiones, que comúnmente son causadas por encefalopatías metabólicas secundarias a alteraciones electrolíticas o disfunción de órganos, o por encefalopatías tóxicas inducidas por agentes quimioterapéuticos u otros fármacos.

Además, la epilepsia podría ser secundaria a radionecrosis del lóbulo temporal después de la radioterapia (por ejemplo, de un tumor de laringe). Además, las convulsiones pueden ser secundarias a una infección del cerebro, infecciones oportunistas del CNS son comunes en el cáncer como resultado de los efectos inmunosupresores de quimioterapia o ciclosporina. Los medicamentos que se prescriben a pacientes con cáncer, como los antidepresivos (por ejemplo, los tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o bupropion); agentes neurolépticos (por ejemplo, clozapina, fenotiazinas, butirofenonas o); antibióticos (por ejemplo, la penicilina, metronidazol, o -lactámicos); interferón; y la quimioterapia intratecal o intra-arterial (por ejemplo, cisplatino, vincristina, etopósido, la interleuquina 2, o ifosfamida) son epileptógena, especialmente en la interrupción de la barrera sangre-cerebro.

Manejo de la Epilepsia

Los tipos de convulsiones que predominan en esta población son parciales en el inicio, con o sin generalización secundaria. Por lo tanto, la elección de la medicación anticonvulsiva es en base a este tipo de ataque. Las estrategias de tratamiento para convulsiones en un paciente de cáncer son dos.

La primera consideración es el control de la neoplasia sistémica o intracraneal; la segunda es el control de las convulsiones. El segundo objetivo puede lograrse mediante la combinación de modalidades de tratamientos. Para los pacientes con cáncer sistémico. Para aquellos con un primario intracraneal o neoplasia metastásica, una combinación de quimioterapia, cirugía, radiación, y el SIDA se pueden utilizar.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Susana Preciado Ramírez (Algología, INCMNSZ).


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