Seguir a @DolorINNSZ
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa
Inicio Directorio de algólogos Artículos de interés Especialidad en Dolor y CP Cursos Enlaces Contacto

Inicio / Artículos de interés / Resumen de Journal Club

Journal Club: Morfina y sus metabolitos.

El dolor es un padecimiento que no solo afecta distintas esferas en la vida del paciente, sino que también tiene un impacto directo en el ámbito laboral y económico. Los opioides continúan siendo la primera línea para el tratamiento del dolor moderado a severo debido al cáncer.

La morfina, es el opioide prototipo debido a su calidad analgésica, sin embargo los efectos secundarios son temidos por lo que en ocasiones su uso se ve limitado por el potencial riesgo que representan.

Los principales metabolitos de la morfina son Morfina 3 glucorónido (M3G) y Morfina 6 glucorónido (M6G). Debido a que estos metabolitos son biológicamente activos, han sido objeto de investigación para determinar el perfil de actividad y seguridad, a pesar de esto la contribución de dichos metabolitos a los efectos clínicos de la terapia con morfina continúan siendo controversiales.

La morfina se metaboliza principalmente en el hígado mediante conjugación, junto con el cosubtrato ácido glucoronico UDP. La formación de M3G y M6G resulta la principal vía metabólica mediada por la isoenzima UDP glucoroniltransferasa 2B7 (UDP2B7).

Más del 50% de los metabolitos resultantes son M3G mientras que M6G representa del 10% al 15% el resto son metabolitos menores cuyas vías incluyen sulfonidación y desmetilación, pero no son clínicamente significativos.

La actividad de la enzima UGT tiene una gran variación interindividual y puede ser influenciada por drogas como antiinflamatorios no esteroideos, amitriptilina, etc.

La actividad de M6G ha demostrado contribuir a la analgesia producida con la terapia con morfina, la UGT2B7 tiene actividad extrahepática, se ha documentado en riñón, intestinos y cerebro, lo que conduce a la generación de M6G in situ, esto podría explicar una parte de la contribución de este metabolito en la analgesia.

M3G y M6G se eliminan sin cambios por vía renal, la taza de eliminación se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, por lo tanto, se deberá tener en cuenta la posibilidad de acumulación de estos metabolitos en enfermedad renal.

M3G no ha demostrado eficacia analgésica, por el contrario se ha reportado que actúa como un antagonista potente de los efectos analgésicos de morfina y M6G condicionando hiperalgesia, aunque existen resultados controversiales al respecto.

M3G tiene propiedades estimulantes y ha sido implicada en los efectos neuroexcitatorios de la terapia con morfina. Aunque no existe evidencia directa en humanos. Los efectos de M3G son mediados principalmente por receptores no opioides, sin embargo los sitios efectores aún no han sido bien dilucidados.

Algunos receptores en los que se han demostrado actividad son los receptores NMDA, nocistatina y vías dependientes de canales de calcio.

La hiperalgesia, alodinia, y mioclonias reportadas en los casos de toxicidad por morfina, son en su mayoría atribuidas a la actividad de M3G.

Por su parte M6G posee gran actividad analgésica, siendo más potente que la morfina, posiblemente por su mayor tiempo de acción y la eficiencia en la activación de los receptores. Se ha calculado una tasa de potencia comparada con morfina, dependiendo de la vía de administración, siendo 300:1 por via intratecal y 1:1 para la via oral o subcutánea, explicado por la diferencia en la permeabilidad a la barrera hemato encefálica.

Se ha reportado que M6G produce menos nausea y vomito que morfina, no existe mucha evidencia para estudiar la toxicidad, por lo que no se pueden realizar conclusiones clínicas por el momento.

M6G es una molécula altamente polar por lo que es poco permeable a la barrera hematoencefalica, M6G utiliza sistemas de trasporte activos, en contraste morfina atraviesa mediante difusión pasiva. Una vez en el sistema nervioso central, morfina se trasporta intracelularmente mediante trasportadores, mediantes que M6G permanece de forma predominante en el fluido extracelular.

Morfina, tiene una afinidad mayor que M6G a los receptores kappa, una menor afinidad a los delta y similar a los mu. Existen diversos subtipos de receptores mu, con diferente actividad y afinidad, lo que podría explicar las diferencias entre ambos perfiles.

Debido a la falta de evidencia científica, aun no se conoce con certeza la actividad y el perfil de seguridad de los metabolitos, por lo que es necesario, continuar la investigación, para poder determinar su uso clínico

Bibliografía

  • S. Gretton, J. Riley; Morphine metabolites: a review of their clinical effects; European Journal of Palliative Care; 2008; 15(3)
  • M. Wallace, T. Yaksh; Characteristics of distribution of morphine and metabolites in cerebrospinal fluid and plasma with chronic intrathecal morphine infusión in humans; Anesth Analg. 2012 October ; 115(4): 797804
  • L. Franken, A. Masman, et al; Pharmacokinetics of Morphine, Morphine-3-Glucuronide and Morphine-6-Glucuronide in Terminally Ill Adult Patients; Clin Pharmacokinet; 2015
  • W. Johnn Sam, S. MacKey, et al; Morphine and its metabolites after patient-controlled analgesia: considerations for respiratory depression; Journal of Clinical Anesthesia (2011) 23, 102106
  • S. Gretton, J. Ross; Plasma Morphine and Metabolite Concentrations Are Associated With Clinical Effects of Morphine in Cancer Patients; Journal of Pain and Symptom Management Vol. 45 No. 4 April 2013

Resumen a cargo de Francisco Garzón Garnica (Algología, INCMNSZ).


Regresar a la lista de artículos de interés


2018 - Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa ¿Preguntas o comentarios?