Seguir a @DolorINNSZ
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa
Inicio Directorio de algólogos Artículos de interés Especialidad en Dolor y CP Cursos Enlaces Contacto

Inicio / Artículos de interés / Resumen de Journal Club

Journal Club: Buprenorfina.

Estructura.

La molécula de bruprenorfina comparte una estructura del núcleo fenantreno con morfina, siendo además un derivado semisintético de tebaína. Presenta adicionalmente químicamente un grupo ciclopropilmetilo y un grupo butil en el séptimo carbon, siendo éste el que confiere la propiedad de lipofilíca. El coeficiente de partición 1217 y su peso molecular 468Da.

Mecanismo de acción.

Este fármaco siempre ha sido caracterizado por ser un agonista parcial pero a diferencia del resto de opioides ejerce un antagonismo en los receptores kappa además de su agonismo en receptores mu.

Posee alta afinidad por el receptor mu pero muy baja actividad intrínseca, por lo que basado en ensayos preclínicos se ha demostrado un efecto techo (modelos animales) tanto en su efecto depresor de sistema respiratorio como a nivel analgésico. Sin embargo, este fármaco no debe ser considerado actualmente como un agonista parcial debido a que existen estudios en humanos que han puesto en evidencia que buprenorfina puede ejercer su efecto analgésico con menos del 100% de sus receptores ocupados, lo cual correspondería a un agonista puro. Dicho estudio demuestra que con solo un 5% unido a su receptor, es capaz de producir analgesia. Se dice que el efecto techo de la buprenorfina es directamente proporcional a la intensidad del estímulo y del efecto deseado; es decir, la dosis techo es diferente para depresión respiratoria en comparación al efecto analgésico.

Al igual que otros opioides estudiados, buprenorfina es capaz de actuar a nivel de receptores NMDA y 5HT3 pero con baja afinidad. Sin embargo, este fármaco también tiene un efecto “antihiperalgésico” debido a la activación de un receptor llamado “opioid like receptor” (ORL) que se encuentra localizado a nivel medular en la lámina II específicamente; siendo ésta una característica que buprenorfina no comparte con el resto de los opioides.

Se ha sugerido que buprenorfina puede tener mejor eficacia en el tratamiento analgésico de dolor óseo debido a que ejerce acción en los receptores delta, sin embargo es una unión débil en comparación al efecto agonista potente que ejerce el metabolito “norbuprenorfina” que apoya esta teoría.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacológicas de buprenorfina varían según su vía de administración, por lo que se describirán en las siguientes líneas.

Cuando se administra vía intravenosa (IV), alcanza su concentración pico a los 2-5 minutos; su eliminación se divide en dos fases; una corresponde a la fase rápida (2 minutos) y la fase lenta (2-5 horas). Posee un aclaramiento de 75 L/h. Su unión a proteínas es de aproximadamente 96%.

Existe la presentación sublingual (en nuestro país existe la presentación de tabletas SL de 200 microgramos). Su biodisponibilidad es de 30-50%; existe una fase de eliminación rápida de 5 horas y una lenta con duración de 1 día aproximadamente; el tiempo de concentración máxima varía de 90-360 minutos. No se recomienda administrar vía oral esta presentación ya que su biodisponibilidad puede caer a menos del 10%.

En la vía transdérmica (parches) existen tres presentaciones: 35, 52.5 y 70 mcg/hr disponibles en Europa, en nuestro país solo están las presentaciones de 20 y 30mg, que corresponden a los de liberación de 35 y 52.5mcg/hr. El parche tiene la propiedad de liberar constantemente y mantener niveles plasmáticos constantes durante 4 días, por lo que se recomienda su recambio después de 3.5 días de colocado el parche. La cantidad diaria a través de la piel a la circulación sistémica corresponde a 840mcg y 1260mcg diarios correspondientes a las presentaciones existentes en México, mientras que el parche de 40mg libera 1680 mcg.

Recientemente se introdujo una nueva presentación en parches para administrar dosis menores para el manejo de dolor crónico no oncológico en el que existe falta de respuesta al resto de los analgésicos no opioides existentes. Las presentaciones existentes en México son de 5 y 10mcg/hr, mismas que liberan esa concentración durante 7 días, a diferencia de los mencionados previamente. Los parches que liberan mayor cantidad del fármaco, son capaces de alcanzar concentraciones más altas de forma más rápida; alcanzando su estado estable posterior a la tercer aplicación. Su biodisponibilidad corresponde a un 60% y debemos tomar en cuenta que su concentración plasmática efectiva se alcanza en 12 a 24 hrs posteriores a su aplicación. Se debe tener especial cuidado en aquellos pacientes que presenten fiebre, debido a que se puede aumentar la concentración plasmática y correr el riesgo de sobredosis y presencia de efectos adversos, por lo que la recomendación en este tipo de pacientes es cambiar a otra vía de administración.

Una vez que se retira el parche la concentración disminuye gradualmente a lo largo de las primeras 24 horas.

En cuanto a la aplicación de parches en pacientes geriátricos tiene ventajas para administrar dosis estables, menor riesgo de sobredosis ya que esta población se caracteriza por polifarmacia, comorbilidades y deterioro cognitivo. Lo que disminuye la incidencia de efectos adversos en este grupo de pacientes.

Esta presentación también provee alivio efectivo en dolor crónico nociceptivo, neuropático y oncológico en situación de enfermedad gastrointestinal con una particular ventaja en pacientes que han perdido la vía oral.

Finalmente, la colocación de los parches tiene ciertos parámetros, siendo estos la colocación en piel sana, seca y sin vello preferentemente; se debe colocar en superficies planas como tórax, espalda, flancos y partes superiores del brazo, y se recomienda rotar la posición para evitar utilizarse en un lapso menor a un mes por depósitos subcutáneos del fármaco en la misma región corporal.

En cuanto a la administración por vía intramuscular, es comparable con la IV y su vida media es de 120 minutos. Mientras que para la vía subcutánea no existen estudios que describan específicamente su farmacocinética. Buprenorfina se puede administrar vía intranasal con una biodisponibilidad de 50% con una concentración pico a los 30 minutos. Por vía rectal tiene un pico máximo a las 2 horas, con concentraciones plasmáticas durante 24 horas.

Buprenorfina se puede utilizar por vía espinal, siendo hasta 12 veces más potente que la morfina administrada por vía epidural. Por vía intratecal es hasta 10 veces más potente que morfina administrada por esta misma vía.

Metabolismo y excreción.

Es a través de citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2C8 por proceso de N-dealquilación, se produce un metabolito activo: norbuprenorfina, un agonista 40 veces más débil y menos potente en contexto analgésico en relación al compuesto inicial.

Posteriormente ambos experimentan un proceso de glucuronidación por la difosfato de uridin glucuronodiltransferasa (UGT) 1A1 y UGT2B7 para buprenorfina y UGT1A1 y UGT1A3 se encargan de norbuprenorfina.

En un 50-70% se excreta por vía fecal y un 10 -30% se encuentra en orina.

Perfil de seguridad.

Como se comentó anteriormente, buprenorfina ofrece un margen de seguridad en pacientes geriátricos, pero además en la población con falla renal. Presenta además un efecto techo para depresión respiratoria, mientras no se administre otro depresor de SNC en concomitancia.

Luego del tratamiento a largo plazo con buprenorfina la aparición de síndrome de abstinencia, aunque no pueden ser excluido, tiende a ser de moderada a leve intensidad con una aparición tardía mayor a 3 días; mientras que el sx de abstinencia se puede evitar con un destete gradual del fármaco.

Disfunción renal.

El fármaco no se remueve con diálisis. El metabolismo de buprenorfina no se afecta en insuficiencia renal y no existe acumulación del compuesto por ello no es necesario el ajuste de dosis; por arriba de 70 mcg/hr e insuficiencia renal se ha visto acumulación de norbuprenorfina.

Disfunción hepática.

La enfermedad hepática avanzada inhibe la formación de norbuprenorfina por los efectos en el sistema de la citocromo; la afección hepática afecta menos la vía de la glucuronidación. El fármaco debe ser evitado en presencia de enfermedad avanzada, es un medicamento seguro en insuficiencia de leve a moderada (Child-Pugh A y B).

Efectos adversos.

La constipación relacionada al fármaco se presenta en 1-5% de usuarios. Se han descrito también nausea (incidencia menor con la presentación transdérmica que con morfina), mareo, cefalea, fatiga, boca seca.

La disfunción cognitiva parece ser menor; comparada con otros opioides como morfina, oxicodona, metadona o fentanilo representando menor riesgo de caídas y fracturas asociadas a su uso.

Lesiones dérmicas ocurren con frecuencia de 30%, presentándose como eritema (26.6%) y prurito (23.2%) éstas son transitorias en cuanto a duración, estudios a largo plazo muestran menor incidencia, con un pico de tiempo de aparición hasta en un mes de iniciada la terapia.

Prolongación del QTc, a pesar de una potencia de 75-100 veces menor de prolongar este intervalo respecto a metadona se recomienda no exceder el sistema de liberación de 20 mcg/hr por riesgo de prolongación de esta medición. Contrario a otros opioides no se ha demostrado espasmo del esfínter de Oddi.

Contraindicada en pacientes con depresión respiratoria severa, miastenia gravis y delirium tremens, así como en embarazo o lactancia y durante el uso de inhibidores de la aminooxidasa en las dos semanas previas a su inicio.

La formulación transdérmica no está aprobada para menores de 18 años. La aplicación de calor directa al parche (vía botella con agua caliente, sábanas térmicas u otros dispositivos, saunas) no está recomendada ya que puede incrementar las concentraciones plasmáticas de buprenorfina hasta en un 55%, los pacientes pueden bañarse, ducharse, nadar evitando las fuentes de calor mencionadas.

Las formulaciones transdérmicas contienen metales (aluminio, titanio) éstos tienen la capacidad de conducir corriente durante estudios de resonancia magnética o desfibrilación externa, hay reportes de quemaduras por ello se alerta a retirar los parches en caso estudios de extensión sean necesarios.

Equianalgesia a con otros opioides.

Se ha propuesto un factor de conversión de buprenorfina transdérmica a morfina oral de 1:75-70, sin embargo no se ha comprobado en estudios clínicos, se han utilizado dosis más bajas en la clínica y cada vez hay más evidencia que esta tasa de conversión pudiese ser muy alta.

Se ha estudiado también el radio de conversión entre fentanilo transdérmico y buprenorfina transdérmica encontrándose de 0.6-0.8 (0.6-1.2 mg/día de fentanilo TD son equivalentes a 0.8 – 1.6 mg/día de buprenorfina TD).

Bibliografía

  • Raffa, R. QTc interval prolongation by d-propoxyphene: what about other analgesics. Expert opinion pharmacotherapy. 2012: 13; 1397-1409
  • Tawil-Al, N. Pharmacokinetics of transdermal buprenorphine patch in the elderly. European Journal of Clinical pharmacology. 2013: 69; 143-149
  • Skaer, T. Dosing considerations with transdermal formulations of fentanyl and buprenorphine for the treatment of cancer pain. Journal of pain research. 2014: 7; 495-503
  • Prommer, E. Buprenorphine for cancer pain: Is it ready for prime time. American Journal of hospice & palliative medicine. 2014. 1-9
  • Naing, Ch. A meta-analysis of efficacy and tolerability of buprenorphine for the relief of cancer pain. SpringerPlus. 2014: 3; 1-8

Resumen a cargo de Alexis Velarde (Algología, INCMNSZ).


Regresar a la lista de artículos de interés


2014 - Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa ¿Preguntas o comentarios?