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Journal Club: Neuropatía diabética.

La polineuropatía diabética (DPN) es una de las complicaciones más comunes (11-21% de los pacientes) de la diabetes y puede existir con o sin dolor neuropático. Aproximadamente la mitad de los diabéticos desarrollarán daño neurológico. La mayoría de las veces, los síntomas no comienzan hasta los 10 a 20 años después del diagnóstico de diabetes. Este daño neuronal conduce a alteraciones sensoriales, incluyendo alodinia e hiperalgesia lo que sugiere daño a nivel de fibras delgadas.

En un meta-análisis realizado por Nanna B. Finnerup y colaboradores llamado: “Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults” describen a la neuropatía diabética dolorosa como una patología debilitante, secundaria a la diabetes, estando presente en 1 de cada 5 pacientes que padecen diabetes. El abordaje es difícil, haciendo desafiante el tratamiento farmacológico. Actualmente no existe un tratamiento que prevenga o revierta el curso de los cambios neuropáticos que provean un alivio total del dolor por neuropatía diabética. El tratamiento se basa en 3 abordajes principalmente: control glicémico y un manejo adecuado de los factores de riesgo para el desarrollo de neuropatía diabética, tratamiento basado en los mecanismos fisiopatológicos y el manejo sintomático del dolor.

Sin embargo, en los pacientes con diabetes tipo II, el rol de un control intensificado de la glicemia en la prevención y manejo de la polineuropatía diabética sensitivo-motora no es clara, existen estudios que tienen conclusiones contradictorias. Un meta-análisis reciente de ensayos clínicos de control aleatorizados, no encontraron un beneficio significante relacionado con el buen control glicémico en cuanto a la reducción de la incidencia de polineuropatía diabética sensitivo-motora en los pacientes con Diabetes Mellitus tipo II.

En una reciente actualización en las recomendaciones basadas en evidencia, para el tratamiento del dolor neuropatico. Se estudiaron nuevos manejos farmacológicos, ensayos clínicos y se utilizaron las recomendaciones del grupo especial de interés del dolor neuropático NeuPSIG y mediante el GRADE (Grading Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) se concluyeron los siguientes resultados del número necesario a tratar para la reducción de un 50% del dolor en pacientes de 229 estudios diferentes:

Antidepresivos tricíclicos 3.6, Inhibidores selectivos de la recaptura de noradrenalina y serotonina 6.4, pregablina 7.7, gabapentina 7.2, tramadol 4.7, opioides fuertes 4.3, capsaicina 10.6 y toxina botulínica 1.9.

Acorde a un artículo publicado en The Lancet Neurology, en enero 2015 Pharmacotherapy for Neuropathic Pain in Adults: a systematic review and meta-analysis, se proponen las siguientes recomendaciones. Mismo aprobado por la NeuPSIG de la IASP:

Gabapentina 1200-3600mg divididos en 3 dosis, enacarbil 1200mg-3600mg en dos dosis divididas (gabapentina gastrorretensiva), pregabalina 300-600mg divididos en 2 dosis, duloxetina 60-120mg una vez al día, venlafaxina 150-225mg una vez al día y antidepresivos tricíclicos 25-150mg una vez al día o dividida en dos dosis diarias.

Como segunda línea proponen a capsaicina parches 8% cada 3 meses, parches de lidocaína colocados en la región dolorosa una vez al día por 12 hrs y tramadol 200-400mg diarios.

Y en tercera línea se recomienda el uso de opioides fuertes y toxina botulínica (50-200 unidades en el área dolorosa cada 3 meses.

Sin embargo ¿cuál terapia es la mejor? Según lineamientos europeos los antidepresivos tricíclicos están contraindicados por sus efectos secundarios, lo cual convierte su perfil de seguridad muy inadecuado en ciertas poblaciones de pacientes. Anteriormente se utilizaba como neuromodulador a carbamazepina en PND, sin embargo hoy se sabe que su bajo perfil de seguridad se debe a que tiene un gran número de interacciones medicamentosas con fármacos antibióticos, antimicóticos, antidepresivos, antihistamínicos entre muchos otros más; además de efectos secundarios como agranulomatosis, Sx de Stevens Johnson, anemia aplásica, pancitopenia, depresión de médula ósea, leucopenia, náusea, vómito, mialgias, artralgias entre otro más.

Fumar marihuana, está recomendada como primera línea para dolor neuropático según las guías canadienses, sin embargo la recomendación es específicamente para dolor neuropático central secundario a VIH y esclerosis múltiple.

Cuando se mezclan dos medicamentos de primera línea, cuyos mecanismo de acción son diferentes podemos pensar que el gasto económico es doble, sin embargo, desde otro punto de vista, podríamos evaluar si existe sinergia entre ellos, ya que de esa manera ahorro gasto de cada fármaco individualmente y se reducen los efectos adversos con el uso de dosis menores. En un artículo de P. Marchetini publicado en 2015 en el “European Journal of Pain” se estudia la mezcla de dos neuromoduladores. Este estudio tomó como base el COMB-DN, el cual es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego en pacientes con dolor por neuropatía diabética periférica, publicado en el European Asociation for the Stady of Diabetes 48th Meeting, Octubre 2012. Incluyó 804 pacientes diabéticos con dolor neuropático, donde se comparó el efecto analgésico de la monodosis de Pregabalina y Duloxetina Vs la combinación de ambos fármacos. Se determinó que en los pacientes que no respondieron a la monoterapia, la combinación de ambos fármacos fue superior al aumento de cada droga a la dosis máxima recomendada (300mg cada 24 horas de Pregabalina y 60mg cada 24 horas de Duloxetina).

Los predictores del efecto analgésico juegan un papel importante en la medicina personalizada. El objetivo de este estudio fue evaluar el impacto en la respuesta analgésica de las diferentes características de la población estudiada: edad <65 o > 65 años, género, tiempo del diagnóstico de neuropatía < 2 o > 2 años, dolor promedio de <6 o > 6 años (valorado por BPI-MSF), tiempo de evolución de la diabetes < 11 o > 11 años, hemoglobina glucosilada <8% o >8%, síntomas de estado de ánimo evaluados por HADS (presente > 11 o ausente < 11), presencia o ausencia de trastornos cardíacos, uso o no de fármacos concomitantes (hipolipemiantes, antihipertensivos, o calcio antagonistas). Los pacientes fueron separados en dos grupos de acuerdo a la medicación (Pregabalina 403 pacientes) y (Duloxetina 401 pacientes); ambos fueron tratados por 8 semanas y se realizaron 12 subgrupos pertenecientes a las características antes mencionadas.

Se concluyó que no hubo diferencias significativas en la mayoría de las variables estudiadas, aunque se observó que la mejoría del promedio de dolor resultó ser mayor en el grupo sin síntomas de estado de ánimo tratados con Duloxetina, que en el grupo manejado con Pregabalina.

Otro tratamiento propuesto en un estudio europeo por E. Bosi y colaboradores en el 2013 es la estimulación neuronal electromagnética modulada en frecuencia transcutánea para neuropatía diabética sintomática en pacientes con diabetes mellitus. Este fue un estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, estudio de grupos paralelos de tres series, cada uno de diez sesiones de tratamiento FREMS o placebo administrado dentro de 3 semanas, 3 meses de diferencia, con un seguimiento global de aproximadamente 51 semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio de velocidad de conducción nerviosa en (NCV) del nervio peroneo profundo, nervios tibial y sural.

Los objetivos secundarios incluyeron los efectos del tratamiento sobre el dolor, el tacto, la vibración y sensaciones térmicas.

Fueron elegibles para participar pacientes de 18-75 años con diabetes por =1 año, HbA1c <11,0% (97 mmol / mol), con polineuropatía diabética sintomática en las extremidades inferiores (es decir, la amplitud anormal, latencia o NCV Cualquiera de tibial, peroneo profundo o nervio sural, con un potencial evocable y un NCV medible del nervio sural), una Puntuación de neuropatía diabética de Michigan =7 y con dosis estable de medicamento para la neuropatía diabética en el mes anterior al de matriculación.

Los resultados fueron los siguientes: los pacientes (n=110) con neuropatía sintomática fueron aleatorizados para FREMS (N=54) o placebo (n=56). En la población por intención de tratar (50 FREMS, 51 con placebo), los cambios en NCV de los tres nervios examinados no eran diferentes entre FREMS y placebo (deep peroneal [mean ± EE]: 0,74 ± 0,71 vs 0,06 ± 1,38 m / s ; tibial: 2,08 ± 0,84 vs 0,61 ± 0,43 m / s, y sural: 0,80 ± 1,08 -0,91 ± 1,13 vs m / s; FREMS respectivemente vs placebo).

FREMS indujo una reducción significativa en el dolor día y noche medido por EVA(Escala visual analógica) inmediatamente después de la sesión del tratamiento, aunque este efecto beneficioso no era medible a lo largo de 3 meses después del tratamiento. En comparación con el grupo placebo, en el grupo FREMS el umbral de sensación de frío mejoró significativamente, mientras que las diferencias no significativas se observaron en los umbrales de vibración y sensación de calor. No tiene efectos secundarios relevantes se registraron durante el estudio.

Otro estudio publicado en el Journal de complicaciones diabéticas en 2013 por Patricia M. Kluding y colaboradores sobre el efecto del ejercicio en neuropatía diabética mencionan que aunque el ejercicio disminuye importantemente la severidad y la prevalencia de las complicaciones diabéticas, no existen estudios que evalúen el impacto del ejercicio en la función del nervio de pacientes con NPD. El propósito de este estudio fue examinar la efectividad y la supervivencia del ejercicio aeróbico moderado a intenso en un programa de ejercicio prediseñado que cumpla 150 minutos semanales mínimo.

Los pacientes se estudiaron durante 10 semanas. Se incluyeron 17 pacientes. Edad: 58 años la media. Para medir si existieron cambios en la estructura del nervio, se tomaron biopsias de aproximadamente 1 cm.

Concluyeron que 10 Semanas de ejercicio aeróbico intenso ayudó a la disminución de la intensidad del dolor, sintomatología neuropática y los nervios cutáneos no reflejaron alteraciones estadísticamente significativas.

Por último, debido a que el dolor neuropático es de predominio nocturno, tienen como consecuencia que los pacientes sean hipervigilantes durante las noches, por lo que manejos como terapia ocupacional, psicoeducación e higiene del sueño son una pieza fundamental del manejo de la neuropatía diabética.

Bibliografía

  • Duksal T. Role of inflammation in sensory neuropathy in prediabetes or diabetes. Acta Neurológica Scandinávica. 2015.
  • P. Marchettini. Are there different predictors of analgesic response between antidepressants and anticonvulsivants in painful diabetic neuropathy? European Journal of Pain. 2015.
  • E. Bosi. Frequency-modulated electromagnetic neural stimulation (FREMS) as a treatment for symptomatic diabetic neuropathy: results from a double blind, randomised, multicentre, long term, placebo-controlled clinical trial. Diabetología (2013) 56:467-475.
  • Vesna Dermanovic Dobrota. The impact of neuropathic pain and other comorbidities on the quality of life in patients with diabetes. Health and Quality of Life Outcomes 2014, 12:171.
  • Nanna B. Finnerup, Nadine Attal, Simon Haroutonian, Ewan McNicol, Ralf Baron, Robert H. Dworkin, Ian Gilron, Maija Haanpaa, Per Hansson. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta analysis. The Lance Neurology 2015; 162-73. January 7, 2015.
  • Saad Javed, Loannis N. Petropoulos, Uazman Alam and Rayaz A. Malik. Treatment of painful diabetic neuropathy. Therapeutic Advances in Chronic Disease. 2015, Vol 6(1) 15-28.

Resumen a cargo de Jesús Alexis Velarde Fraijo (Algología, INCMNSZ).


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