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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Combinaciones de analgésicos

El dolor es el problema médico más antiguo y ha sido un reto para los médicos desde el origen de la humanidad. Mientras que los avances científicos y tecnológicos han mejorado la atención en muchas áreas, la erradicación de enfermedades y promoción de la longevidad, el dolor sigue siendo un problema de salud pública mundial. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha promovido normas sobre el manejo del dolor, abogaron por el uso de analgésicos, incluyendo opioides, alentaron programas nacionales para los cuidados paliativos y alivio del dolor por cáncer.5

El dolor es el síntoma que motiva las visitas a los médicos. A pesar de su alta prevalencia, el dolor continúa siendo infratratado debido a múltiples razones. (ej. Efectos secundarios por AINES, paracetamol, opioides).1 El dolor tiene origen multifactorial por lo que es difícil atribuir un adecuado control de dolor con un solo medicamento.3

En los años recientes el manejo del dolor se ha centrado en la potencial combinación terapéutica de medicamentos analgésicos estos deberán de proveer efecto sinérgico, reducir la dosis, y tener un mejor perfil de seguridad.7 la combinación de terapia analgésica con diferentes grupos de medicamentos tiene una ventaja en enfocar vías del dolor tanto periféricas como central y una vez así ayudan a producir analgesia con dosis más bajas y mejor tolerabilidad que los medicamentos utilizados comúnmente, es por esto que la combinación de terapia puede influenciar positivamente en la habilidad para minimizar el dolor.3

El hecho de afrontar el dolor es un fenómeno complejo y multifactorial que requiere de un abordaje multidisciplinario. La definición de analgesia multimodal conlleva una asociación no solo de varios fármacos que difieren en su mecanismo de acción, sino de diferentes técnicas que actúan por otras vías, resultando una efectividad mayor sobre su utilización única, disminuyendo consecuentemente los efectos adversos e incrementando la satisfacción de los pacientes.

Dos conceptos que deben diferenciarse son multimodal y multidisciplinario, donde el primero se refiere a la combinación de mecanismos de acción entre dos medicamentos, así como mezclar diferentes técnicas analgésicas regionales y sistémicas. Mientras que el término disciplinario se puede definir como un conjunto de personas, con diferentes formaciones académicas y experiencias profesionales, que operan en conjunto, durante un tiempo determinado, con la finalidad de resolver un problema complejo, es decir, con un objetivo en común.

La mayoría de los analgésicos comúnmente utilizados como “mono-modal” en su mecanismo de acción, los AINES inhiben la COX con un grado relativo de selectividad, los opioides activan receptores transmembrana acoplados a proteínas G, el mecanismo de acción del paracetamol no está entendido del todo. Cada uno de estos medicamentos provee generalmente buena analgesia, con eficacia clínica, y están limitados por sus efectos adversos, AINES se asocian con sangrado gastrointestinal, toxicidad en órganos, los opioides producen constipación y potencial riesgo de abuso, el paracetamol se ha asociado con toxicidad hepática severa en sobredosis. El problema inherente con los medicamentos “monomodales” es que fallan en alcanzar su eficacia clínica y no se puede solucionar simplemente escalando la dosis sin producir incrementos proporcionales en sus efectos adversos.1

La combinación de medicamentos aumenta el éxito y ahora es un estrategia común en áreas de la medicina, los beneficios potenciales incluyen un espectro más amplio de acción analgésica, mayor eficacia (multimecanistica) mejores resultados, comodidad, complementariedad, con diferentes perfiles farmacocinéticos, con inicio de acción más rápido, y a la vez duración más larga, posible sinergismo en el efecto terapéutico. Existen numerosos ejemplos de combinación de analgésicos, de los cuales la mayoría deriva del Marketing. Es importante notar que no todas las combinaciones resultan con los beneficios esperados, muchos ejemplos notables de combinaciones no han resultado en una eficacia mayor o han reportado incremento de los efectos adversos. Para combinar efectos analgésicos y producir un resultado “multimecanistico”; Están descritas dos maneras, la primera, múltiples mecanismos en un mismo medicamento. (ej. Analgésicos que actúan a nivel central como tramadol o tapendal), y la segunda por cada uno o dos o más mecanismos de acción en diferentes medicamentos y combinar su rango de beneficio.1

El método más común para designar las combinaciones de medicamentos, es que se asume que los dos medicamentos que actúan por la misma vía, su efecto resultante será aditivo y la ganancia podrá obtenerse en la farmacocinética (ej. combinación de rápido inicio con actividad prolongada del medicamento), también se asume que los efectos adversos serán menores. Desafortunadamente la mayoría de los casos la posibilidad de interacción de los no ha sido probada y esto puede ser un problema. 1

La combinación de analgésicos puede permitir dosis más bajas de los agentes individuales, que posiblemente son suficientes para reducir significativamente los efectos adversos potenciales. Mientras que la teoría de productos de analgésicos combinados es una promesa, requieren pruebas rigurosas ya que no todas las combinaciones son ideales.5 La combinación de dos o más agentes pueden resultar en un efecto analgésico aditivo o sinérgico.5 Si los dos medicamentos actúan por diferente mecanismo analgésicos, entones el resultado podrá incluir interacción sinérgica. Es importante que cuando los mecanismos son diferentes, la interacción no puede ser predicha. Cada combinación deberá ser probada en lo respecto a sus efectos adversos. Cuando se encuentra sinergia es inesperada y por lo tanto la combinación es patentable.1

Tramadol / Paracetamol es el único producto combinado, donde la acción dual del tramadol y la sinergia analgésica entre los dos compuestos, se ha demostrado tanto en estudios preclínicos en modelos de ratón y en humanos.5 Es una combinación racional analgésicas, en donde sus mecanismos de acción no se sobreponen. En varios estudios clínicos prueban que la combinación actúa sinérgicamente. El tramadol es un análogo sintético de la codeína que es un opioide débil y a parte de este efecto analgésico es producido por la inhibición de la recaptura de norepinefrina y serotonia en las vías centrales del dolor.7 Existen otras combinaciones como, diclofenaco y tramadol que teóricamente une las ventajas de la actividad periférica del diclofenaco y la acción predominantemente central del tramadol, como mencionan Ajay y colaboradores esta combinación reduce el dolor moderado a severo.3

El dolor oncológico tiene una patofisiología compleja que requieres una comprensión, evaluación y uso de muchas intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, los opioides son la piedra angular de su manejo2

Las combinaciones de analgésicos adyuvantes con o sin opioides han sido utilizadas exitosamente para manejar dolor de difícil control tanto en animales como en humanos. La meta terapéutica es combinar los opioides con los analgésicos adyuvantes, con el fin de mejorar el control del dolor, reducir las dosis de opioides, reducir potencialmente los efectos adversos relacionados con lo opioides, y mejorar la funcionalidad. La combinación apropiada de opioides y adyuvantes se ha reportado que mejora la mayoría de los síndromes dolorosos en dolor por cáncer.2

El estándar actual del tratamiento es inadecuado para un número considerable de pacientes, en el dolor nerupático por cáncer a menudo se muestra poca respuesta analgésica a opioides y no opioides, pero puede ser aliviado por adyuvantes como antidepresivos y antiepilépticos. Una dosis baja de la combinación de antiepiléptico y antidepresivo con opioides ha mostrado tener efecto sinérgico y resultado eficaz en el tratamiento de este tipo de dolor.6 Por otra parte, un hallazgo interesante es que los efectos analgésicos de esta combinación aparecieron dentro de unos pocos días después de la iniciación del tratamiento.6

Los efectos analgésicos del paracetamol y los AINES en pacientes con dolor por cáncer se han demostrado en estudios controlados con placebo. El uso de estos medicamentos en el manejo de dolor oncológico se basa en el primer y segundo escalones de la OMS. La adición de AINES o paracetamol como parte del tercer escalón de la OMS deberá ser justificada por la habilidad de mejorar la analgesia opioide por sí sola, o reducir las dosis de opioides y por lo tanto disminuir sus efectos adversos.4

A pesar de la evidencia, la terapia adyuvante está infrautilizada en la práctica clínica, y ciertamente en algunas series se demuestra que son utilizados en menos del 50% de los pacientes con dolor por cáncer. En una revisión sistemática de 18 estudios clínicos prospectivos mostraron que la combinación de medicamentos como los antidepresivos o lo antiepilépticos con los opioides para dolor por cáncer no es tan efectivo como lo que se observa en los pacientes con dolor neuropático no oncológico. En otros estudios se ha demostrado que el uso de adyuvantes analgésicos se ha asociado con más dolor, síntomas, y disminución de la función.2

La mayoría de los estudios previos del uso de adyuvantes se centran en el tratamiento del dolor neruopatico, como demuestra Shivani Shinde y colaboradores 84% de los pacientes que son admitidos a las unidades de medicina paliativa se egresaron con analgésicos adyuvantes. Los pacientes con síndromes dolorosos con cáncer, tienen más que un solo síndrome doloroso. La justificación de la analgesia adyuvante es que su uso en dolor óseo oncológico, ha mostrado diminución del dolor y disminución de los requerimientos de los opioides.2

Se debe estudiar meticulosamente las interacciones y los efectos a diferentes dosis, para poder utilizar combinaciones de medicamentos analgésicos, ya que en busca de su efecto sinérgico positivo podemos exacerbar los efectos secundarios. Las nuevas presentaciones de fármacos combinados con dosis equilibradas (fixed-dose combination products) pueden ofrecernos un método recientemente reconocido y mejorado para el tratamiento “multimecanístico” de la naturaleza del dolor.

Bibliografía

  • Robert B. Raffa, Ronald J tallarida, et al. Fixed –dose combinations for emerging treatment of pain. Review. Expert Opinion Pjharmacotherapy 2012 13 (9).
  • Shivani Shinde & Pamela Gordon & Prashant Sharma et al. Use of non-opioid analgesics as adjuvants to opioid analgesia for cancer pain management in an inpatient palliative unit: does this improve pain control and reduce opioid requirements? Support Care Cancer (2015) 23:695–703
  • Ajay S Chandanwale Subramanian Sundar et al. Efficacy and safety profile of combination of tramadol-diclofenac versus tramadol-paracetamolin patients with acute musculoskeletal conditions, postoperative pain, and acute flare of osteoarthritisand rheumatoid arthritis: a Phase III, 5-day open-label study Journal of Pain Research 2014:7 455–463
  • Nabal, M., Librada, S., Redondo, M. J., Pigni, A., Brunelli, C., & Caraceni, A. (2011). The role of paracetamol and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced cancer. A systematic review of the literature. Palliative medicine, 26(4), 305-312.
  • Joseph V Pergolizzi, Mart van de Laar Tramadol/paracetamol fixed-dose combination in the treatment of moderate to severe pain. Journal of Pain Research 2012:5 327–346
  • Makoto Nishihara, MD1, Young-Chang Combinations of Low-Dose Antidepressants and Low-Dose Pregabalin as Useful Adjuvants to Opioids for Intractable, Painful Bone Metastases. Pain Physician 2013; 16:E547-E552 • ISSN 2150-1149
  • Santhosh Kumar Madhusudhan* Novel analgesic combination of tramadol, paracetamol, caffeine and taurine in the management of moderate to moderately severe acute low back pain. Journal of orthopaedics 10 (2013) 144 – 148.

Resumen a cargo de José Miguel Guerra de la Garza (Algología, INCMNSZ).


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