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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Hipogonadismo e inmunosupresión asociados al uso crónico de opioides.

El término opiáceo se usa para designar a un grupo de medicamentos que son derivados del opio. En la actualidad, una de las herramientas más importante en el apoyo del manejo del paciente con dolor son los analgésicos opioides, hasta ahora se han identificado tres familias de péptidos opioides endógenos: Encefalinas, Endorfinas y Dinorfinas. Los estudios sobre la fijación de drogas y péptidos opioides en ciertos sitios del encéfalo y otros órganos, sugieren la existencia de por lo menos 8 tipos de receptores opioides.

Snyder (1984) demostró que en el SNC existen evidencias de que hay cuatro categorías de receptores de opioides que se designan como mu, kappa, delta y sigma. Desafortunadamente hasta la fecha no tenemos una clasificación de opioides que sea de todo satisfactoria, sin embargo, se le puede dividir en tres grupos: agonistas opioides tipo morfínico (agonistas de receptores), antagonistas opioides (ej. naloxona), opioides de acción mixta (agonistas-antagonistas). Además del gran valor terapéutico dentro de los diferentes tipos de dolor, es también conocido una serie de efectos adversos indeseables, tales como depresión respiratoria, estreñimiento y dependencia física. En la actualidad, los estudios dirigidos a investigar este tipo de medicamentos y sus efectos adversos han ido en aumento, destacando que parte del incremento de las complicaciones del uso de estos medicamentos va en relación a la población que los están utilizando.

Una de las complicaciones que ha sido reportada en relación al uso de opioides es la fractura de cadera, se ha reportado en algunos estudios epidemiológicos que hay un incremento en el riesgo de fracturas en la población que utiliza analgésicos opioides. Se cree que esto está asociado a un elevado riesgo de caídas, causado por los efectos de los opioides en el sistema nervioso central como sedación y mareo. Además, el hipogonadismo secundario a opioides puede causar osteoporosis lo cual podría a su vez contribuir directa o indirectamente al riesgo de fracturas por opiodes.2

Lin Li y cols., realizaron un estudio de casos y controles, donde se intento evaluar la asociación entre el uso de opioides y el riesgo de fracturas, se identificaron 21,739 casos de fractura quienes fueron pareados con 85,326 controles. Según el tipo de fractura, el 23.5% presentó fractura de cadera, 25.4% humeral, y el 51.1% de muñeca. El riesgo de fractura para usuarios actuales permaneció ligeramente más alto en comparación con los no usuarios (OR=1.27, CI 95%)2, por otro lado, Laura Carbone y cols. concuerda con estos estudios en donde las fractura en pacientes vírgenes a tratamiento analgésico con opioides de menos de 6 meses de tratamiento, tiene relaciona al uso de dosis elevadas de opioides, así como a hipogonadismo secundario al uso opioides.

El Hipogonadismo o niveles bajos de testosterona es una entidad clínica que tiene diversas alteraciones en el estado de salud y el bienestar de los hombres, se ha asociado con disminución de la masa muscular, perdida de energía, falta de motivación, depresión, cognición, alteraciones del estado de ánimo, libido y baja la densidad ósea. Es importante aclarar la relación entre el uso de opioides y los niveles bajos de testosterona con la finalidad de tener un uso seguro y eficaz del manejo de opioides contra el dolor crónico. Los hombres con uso prolongado de opioides tienden a escalar sus equivalentes estandarizados de morfina a través del tiempo, con la posibilidad de un aumento en su tolerancia, un mecanismo que pudiera explicar el efecto supresor mayor en el uso crónico de opioides, puede ser la relativa estabilidad del medicamento en el suero, con los paciente con uso crónico de opioides tienen concentraciones séricas variables en un ciclo de 24 horas, esta supresión intermitente de GnRH puede permitir la producción de testosterona para mantenerla en rangos normales3.

La dependencia de opioides era observada con mayor frecuencia en hombres, sin embargo, actualmente ha ido en aumento la prescripción en ambos sexos, y con ello el también aumento la dependencia en mujeres. Ésta tendencia ha provocado un mayor interés en los efectos adversos relacionados con el aumento en su prescripción. Hasta ahora, las diferencias entre ambos sexos se han descrito en muchos aspectos de acuerdo a su dependencia, y con la necesidad de tener perfiles de tratamiento separados para hombres y mujeres.

Las hormonas sexuales a menudo se estudian como base biológica, con la finalidad de intentar encontrar diferencias y alteraciones de acuerdo a su papel en la regulación y sus interacciones con el SNC, estando implicado el sistema endócrino en la fisiopatología de desórdenes de uso de sustancias y comportamiento adictivo.

Los opioides ejercen efectos inhibitorios en el hipotálamo, donde se secreta GnRH, ésta normalmente estimula la glándula pituitaria para liberar LH y FSH, cuando GnRH se inhibe, esto lleva a dosis bajas de LH y FSH, causando supresión de la secreción hormonal sexual de las gónadas. Este comportamiento ha sido observado principalmente en hombres, por lo cual se necesitan más estudios para examinarlo en mujeres. Está descrito que en ratas una sola dosis de morfina ha mostrado reducir los niveles de testosterona después de 4 horas de su administración hasta las 24 horas. 3

Hay cierta evidencia sobre la relación entre el uso de opioides y el hipogonadismo en pacientes con cáncer, sin embargo, los resultados no son concluyentes.6 Los dispositivos de infusión intratecal (DII) son considerados como la última línea para el manejo del dolor crónico severo debido a su naturaleza invasiva. Actualmente, existe poca información validada sobre los efectos de los opioides sobre el sistema endocrino aunque los datos apuntan a que inducen un hipogonadismo secundario. 5

Algunos autores sugieren una importante asociación entre hipogonadismo y el uso crónico de opioides en pacientes con DII, pero al no tener una valoración previa al implante sobre el estado gonadal, no pueden concluir que la disminución de la hormona sea causada por hipogonadismo o la administración del opioide5. Se recomienda que se obtengan niveles de testosterona en hombres, previo y durante el tratamiento con metadona y otros opioides, con el fin de descubrir y tratar la deficiencia de testosterona asociada con opioides, y llevar los resultados de tratamiento con metadona de forma exitosa9

Así también, se ha demostrado que alteran la respuesta inmunológica, hay una gran cantidad de datos que demuestran que la administración de morfina altera el estado inmune incluyendo la supresión de la actividad células natural killer (NK) 1. Los usuarios de opioides de manera crónica (adictos a opiáceos) son los más propensos a presentar infecciones relacionadas con la inmunomodulación. Lo cual aumenta la evidencia de que existe relación entre los efectos de fármacos opioides en la modulación inmune.

Actualmente, la literatura no conoce el sitio exacto, ni el mecanismo de acción específico de los opioides en el sistema inmune, sin embargo, se asume que éste ocurre por dos vías, siendo la vía del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, y la vía de acción directa a nivel de las células inmunes. Los receptores a opioides que anteriormente se denominaban mu, delta y kappa, en la actualidad se han renombrado como MOP, DOP, KOP, respectivamente; además de los receptores NOP. El sitio de acción se ubica sobre todo a nivel periférico, en los receptores MOP. También se implica que actúa a nivel central, y se ha visto un mejor efecto en aquellos opioides que cruzan la barrera hematoencefálica. Además, se ha demostrado que suprimen la proliferación y función de ciertas poblaciones de células inmunes.

Mientras que a nivel periférico, aunque la evidencia no es clara ni convincente, la inmunosupresión es mediada por la interacción con los receptores de opioides en la célula inmune. 3 Los opioides y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, a diferencia de la acción de los glucocorticoides y la supresión de la inmunidad celular, mecanismo que es bien conocido; la interacción de los opioides con el eje y sus componentes (ACTH, cortisol) es más complejo, relacionándose directamente con la especie, y si su uso es agudo o crónico. Se ha visto que en roedores la administración aguda de opioides aumenta la liberación de ACTH, por lo tanto disminuye la producción de glucocorticoides y posteriormente, da como resultado la “inmunosupresión”. Sin embargo, la cronicidad en la administración de dichos fármacos produce un efecto directo, disminuyendo la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, produciéndose una insuficiencia adrenal. 3

Conclusión

Los analgésicos opioides son el único grupo de medicamentos que pueden ser utilizados en los tres diferentes tipos de dolor (nociseptivo, neuropatico, y coexistente) como una herramienta segura en el manejo de este padecimiento. A pesar de que se han visto algunos efectos adversos tanto en hombres como en mujeres del uso de estos analgésicos, también se ha observado que con un manejo adecuado del tratamiento se pueden y deben seguir utilizando para aminorar el dolor en los pacientes. Debido a la importancia en la terapéutica del dolor en los analgésicos opioides es fundamental conocer no solo su mecanismo de acción sino también sus posibles efectos adversos, así como las interacciones con otros medicamentos, esto nos ayuda a optimizar el tratamiento a nuestros pacientes.

Bibliografía

  • Giovanna Tabellini, Effects of opioid therapy on human natural killer cells, International Immunopharmacology, 2014
  • Lin Li, Opioid Use for Noncancer Pain and Risk of Fracture in Adults: A Nested Case-Control Study Using the General Practice Research Database, American Journal of Epidemiology, May 2013
  • Andrea L. Rubinstein, Hypogonadism in Men With Chronic Pain Linked to the Use of Long-acting Rather Than Short-acting OpioidsClin. Journal of Pain. 2015
  • M. al-Hashimi, Opioids and inmune modulation: More questions tan answer, British Journal of Anesthesia 111 (1): 80-8, 2013
  • Rui V Duarte, Hypogonadism and low bone mineral density in patients on long-term intrathecal opioid delivery therapy, British Medical Journal Open, 2013
  • Kerry McWilliams, Systematic review of opioid effects on the hypogonadal axis of cancer patient
  • Monica Bawor y cols., Methadone induces testosterone suppression in patients with 0pioid addiction, Scientific reports , 26-8-2015

Resumen a cargo de Héctor Miguel Esquer Guzmán (Algología, INCMNSZ).


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