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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Metadona.

Historia.

La metadona fue sintetizada en un laboratorio alemán en el año 1937. Los alemanes se vieron obligados a desarrollar la amidona, conocida posteriormente como metadona, debido a la escasez de morfina que existía en aquel momento para la guerra que se avecinaba. El nombre comercial de esta sustancia fue en un principio Dolophina, denominado así después de la segunda guerra mundial por la sección americana de Eli Lilly,que proviene del término alemán Dolphium; este se deriva del término dolor,-oris (dolor en latín) y finis, (fin en latín) con el significado de "fin del dolor”. El término en jerga "adolfina" (nunca fue el nombre real de un medicamento) apareció en los Estados Unidos a principios de la década de 1970.Una leyenda urbana afirma que el término "adolfina" se acuñó por sus creadores en homenaje a Adolf Hitler, también llamada, Dolfina de manera insistente, pero falsa. EE.UU. sería el responsable de investigaciones más exhaustivas y años más tarde, comprobarían sus propiedades analgésicas, y seria usada por primera vez en el tratamiento sustitutivo de la dependencia a la heroína en el año 1964, por Vincent Dole y Marie Nyswander, de la Universidad Rockefeller de New York. En la actualidad se comercializa mundialmente en forma de grageas o en forma líquida. En su corta historia ha transitado de fármaco indeseable a fármaco imprescindible, gracias a las políticas gubernamentales y el apoyo de los terapeutas y compañías farmacéuticas que la producen.

Mecanismo de acción.

La metadona es un agonista sintético del receptor opioide µ, además de su actividad en el receptor opioide, es antagonista de la Nmethyl-D-aspartato (NMDA). La metadona es una mezcla racémica de dos enantiómeros; R y S. El Enantiňmero R es la forma más potente, con una afinidad 10 veces mayor por los receptores opioides (que representa prácticamente la totalidad de su efecto analgésico), con una potencia 8-50 veces mayor que S-metadona. Por otra parte S-metadona es el antagonista de NMDA. Los efectos antagonistas inherentes al NMDA hacen que sea potencialmente útil en estados de dolor neuropático severo y " dolor resistente a opioides". El isómero También inhibe la receptación de serotonina y norepinefrina lo cual debe tenerse en cuanta al usar medicamentos inhibidores de la receptación de serotonina y antidepresivos tricíclicos. S-metadona además, posee efecto antitusígeno y analgésico.

Aunque tradicionalmente se ha utilizado para tratar a los adictos a la heroína, su flexibilidad en la dosificación, el uso en el dolor neuropático, y precio accesible, ha dado lugar a un reciente aumento en su uso para manejo del dolor crónico. Desafortunadamente, la falta de conciencia de su metabolismo y posibles interacciones farmacológicas, así como su larga vida media, ha dado lugar a un aumento espectacular de las muertes asociadas con este medicamento.

La metadona es un opioide sintético único, sin relación a los opioides estándar (lo que produce su utilidad en pacientes con "verdaderas" alergias morfina). Es un fármaco básicamente lipofílico, con una excelente (aunque altamente variable) biodisponibilidad oral (de 40% a 100%). Metabolizado en el hígado e intestino y excretada casi exclusivamente en las heces, lo que le confiere ventajas en pacientes con insuficiencia o falla renal, ya que no se acumula; y puede usarse de forma en segura en niños con cáncer. No se elimina en procesos de hemodiálisis.

Debido a su alta solubilidad en lípidos, se redistribuye en el tejido graso, y tiene una fase de eliminación muy larga, con una vida media de 12-150 horas. Otros beneficios de este medicamento incluyen que puede causar menos estreñimiento que la morfina, en comparación con esta requiere 10 veces menos laxantes y produce 2 veces menos náusea y vómito que la morfina. Se une 60-90% a proteínas plasmáticas principalmente glucoproteína a1 ácida, y 13-17% se une a gammaglobulinas. En pacientes con cáncer la fracción libre es menor, por el aumento en niveles de a1 glucoproteína ácida. La eliminación renal es inversamente proporcional al pH. La acidificación de la orina (pH<6) produce mayor eliminación de metadona y disminución en su concentración.

El metabolismo de la metadona es siempre variable. La metadona se metaboliza por el CYP3A4 principalmente y CYP2D6 secundariamente; CYP2D6 metaboliza preferentemente la R-metadona, CYP3A4 y CYP1A2, metabolizan ambos enantiómeros. CYP1B2 participa posiblemente, y una enzima nueva propuesta CYP2B6 podría estar emergiendo como importante intermediario metabólico en la transformación. La expresión de la CYP3A4 puede variar hasta 30 veces, y puede haber polimorfismo genético de CYP2D6, que va desde pobres metabolizadores a metabolizadores rápidos.

El inicio del tratamiento con metadona puede inducir la enzima CYP3A4 durante 5 a 7 días, lo que lleva a niveles bajos en sangre inicialmente, pero una semanas más tarde, pueden encontrarse inesperadamente niveles altos, si el medicamento ha sido titulado rápidamente, o por la intervencion de la enzima CYP3A4 en el transporte intestinal.El Nivel estable de medicamento se alcanza generalmente a los 2-4 días.

Interacciones Medicamentosas.

Considerando todos los mecanismos conocidos por los cuales la metadona se metaboliza y se elimina, se han identifican fármacos, sustancias, así como alimentos, que interaccionan con dicho fármacos, provocando variabilidad en la biodisponibilidad y por ende en la intensidad de su acción en el organismo, como en el posible efecto nocivo que pueda provocar este desequilibrio.Las interacciones de muchos fármacos y sustancias han sido demostradas mediante estudios clínicos, otros con base a estudios de casos o experimentación en animales y otros propuestos a partir de principios farmacológicos generales. El riesgo de aparición de interacciones se incrementa, evidentemente, con el número de principios activos coadministrados. Con frecuencia las consecuencias de las mismas no sólo no son beneficiosas, sino que pueden resultar incluso nocivas, es por ello que en los pacientes usuarios de metadona, existe una mayor posibilidad de presentación de interacciones medicamentosas dada la elevada probabilidad de confluencia de diversos factores relacionados como son:

A)Polimedicación:
- Tratamiento patología infecciosa asociada (VIH, TBC, VHB, VHC).
- Politerapia.
- Terapia agresiva.
- Fármacos tóxicos.
- Alteraciones orgánicas múltiples.
- Alteraciones funcionales debidas a trastorno inmunológico.

B)Tratamiento patología psiquiátrica asociada.
- Benzodiacepinas.
- Antidepresivos.
- Antipsicóticos.

C)Utilización de psicofármacos como sustancias de abuso y empleo de sustancias de abuso no medicamentosas:
- Alcohol.
- Anfetaminas.
- Cánnabis.
- Cocaína.
- Tabaco.

D)Lesiones de los órganos encargados de la eliminación de los fármacos:
- Hígado.
- Riñón.

Efectos adversos.

SNC: aunque más raro que con otros opiodes, puede producir neurotoxicidad (mioclonías, delirium).Además euforia, disforia, cefaléa, insomnio, agitación, desorientación, somnolencia, mareos, confusión, convulsiones, HTIC, sind serotoninérgico.

Gastrointestinales: náuseas, vómitos, estreñimiento, diarrea, anorexia, calambres en el estómago, xerostomía, espasmos del tracto biliar, dolor abdominal, glosistis, aumento de peso, alteraciones del gusto.

Neuromusculares: debilidad.

Respiratorios: depresión respiratoria, edema pulmonar, laringoespasmo, apnea.

Locales: dolor, eritema, hinchazón.

Renales-genitourinarios: retención urinaria, impotencia.

Hematológicos: trombocitopenia.

Endocrino-metabólico: disminución de la líbido, hipokaliemia, hipomagnesemia, efecto antidiurético y amenorrea.

Dermatológicos-alérgicos: prurito, urticaria, rash, edema, dermatitis de contacto.

Oculares: miosis, alteraciones visuales, nistagmo, diplopía.

Generales: dependencia física y psicológica, diaforesis.

Sistema inmune: efecto inmunosupresivo débil comparado con morfina y no suprime la función de las NK

Cardiovasculares: bradicardia, vasodilatación periférica, paro cardiaco, síncope, shock, hipotensión, hipertensión, edema, arritmia, bigeminismos, extrasístoles, taquicardia, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular, cambios en ECG, prolongación del QT, inversión de la onda T, miocardiopatía, flushing, palpitaciones, flebitis.

Torsades de pointes: la metadona tiene el potencial de alargar el intervalo QT y producir Torsades de pointes, una arritmia potencialmente fatal.Prolongación congénita del QT con altos niveles de metadona (Por lo general, más de 600 mg al día), y condiciones que pudieran incrementar el QT como la hipopotasemia e hipomagnesemia, pueden aumentar el riesgo de arritmias fatales.

Aspectos a considerar:
- Puede llevar a fibrilación ventricular, paro cardio-respiratorio o muerte súbita.
- El riesgo incrementa a mayor prolongación de intervalo QTc.
- No se aconseja usar metadona con QTc >500 ms, aunque el riesgo está incrementado desde 450 ms.
- Por cada 10 ms de prolongación intervalo QTc, incrementa 5-7% riesgo de torsades de pointes .

La sociedad americana del dolor en colaboracion con la sociedad cardiaca, publica este año en abril de 2014 , las guias para una practica segura con metadona.Cuando se considere iniciar metadona, este panel de expertos recomienda:
- Determinar conductas aberrantes y riesgo de abuso de sustancias para decidir si se procede a prueba terapéutica con opioide.
- Para tratamiento de adicción a opioide: determinar nivel de dependencia física, ambiente estructurado, compromiso con el tratamiento, retorno a actividades, estabilidad del paciente, abuso de otras drogas, experiencia previa con tratamientos para adicción.

Médicos deben educar y dar consejería a los pacientes, previo a la prescripción inicial de metadona:
- Suministrar indicaciones de tratamiento y metas u objetivos terapéuticos.
- Alternativas terapéuticas.
- Plan de monitoreo terapéutico, dosis de ajuste, potenciales eventos adversos, métodos para reducir riesgo de potenciales efectos secundarios y forma de tratarlos.
- Consejería de potenciales riesgos y beneficios de terapia como se hace con cualquier otro opioide.

El panel de expertos tambien recomienda obtener electrocardiograma previo al inicio de metadona en pacientes con:
- Factores de riesgo para prolongación intervalo QTc. (Mujer Joven, Enfermedad cardiaca avanzada, Enfermedad congenita y sindromes adquiridos de alargamiento del QT, historia familiar de muerte subita, hipokalemia, hipomagnesemia, Inhibidores de CYP3A4.)
- EKG previo con QTc >450 ms.
- Historia sugestiva de arritmia ventricular (paro cardiaco previo, síncope, convulsión).


Se puede utilizar EKG de base si éste fue realizado en los últimos tres meses y el QTc es <450 ms, ademans no hay factores de riesgo nuevos para prolongación de intervalo QTc ( recomendación fuerte – evidencia de baja calidad). El panel recomienda que los médicos deben considerar obtener EKG antes de iniciar metadona en pacientes en quienes se desconozca alto riesgo para prolongación intervalo QT.





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Resumen a cargo de Daisy Silva Vargas (Algología, INCMNSZ).


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