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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Buprenorfina

Fármaco disponible mundialmente como un analgésico parenteral y sublingual desde 1966.

1. Generalidades sobre su farmacología:

1.1. Estructura: Derivado semisintético del alcaloide tebaína, comparte la estructura del núcleo fenantreno con morfina, presenta además un grupo ciclopropilmetilo y un grupo butil en el carbono 7, éste último responsable de la alta liposolubilidad de la molécula presentando un coeficiente de partición octanol-agua de 1217; peso molecular de 468 Da.

1.2. Farmacodinamia: Difiere de otros opioides en que es antagonista del receptor kappa. Anteriormente el fármaco había sido etiquetado de agonista parcial del receptor Mu como resultado de estudios preclínicos, trabajos recientes demuestran que este concepto es inapropiado por no poder inferir este mecanismo ni predecir un efecto techo a partir de ensayos preclínicos.

La afinidad caracteriza la interacción entre la droga y su receptor; la actividad intrínseca involucra la unión de la droga al receptor y la producción de un segundo mensajero, en el caso de opioides de proteínas G, además de la actividad intrínseca la eficacia indica el grado del efecto deseado que se busca con la administración del fármaco. La buprenorfina tiene alta afinidad por el receptor Mu y baja actividad intrínseca en estudios preclínicos, y por ello demuestra efecto techo en algunos modelos animales en cuanto a producción de analgesia y depresión respiratoria; estudios en humanos han mostrado analgesia con menos del 100% de receptores ocupados – definición de un agonista completo- de hecho, se ha visto que ocurre analgesia efectiva con una ocupación del 5 -10% de receptores; la presencia o ausencia de efecto techo depende de la intensidad del estímulo y del efecto que se quiere estudiar, por ello puede haberlo para uno (depresión respiratoria) pero no para otro (analgesia). Se une con gran afinidad al receptor Mu y tiene una disociación lenta de éste; parece actuar también como una “chaperona” celular al entrar medio intracelular y permitir al receptor opioide reaparecer en la superficie incrementando así la disponibilidad de éstos; contribuyendo esta acción a la disminución de tolerancia con su uso.

En cuanto a interacción con otros receptores, presenta baja afinidad por el receptor de N-metil-D-aspartato así como débil afinidad por los receptores de serotonina; activa también el receptor ORL (opioid-like-receptor) localizado en la lámina II de la médula espinal, la activación de éste produce un efecto analgésico además de jugar un papel en el efecto antihiperalgésico del fármaco, de allí que se sugiera que la acción opioide del fármaco ocurre a nivel de la médula espinal y no a nivel cerebral como en el caso de otros opioides. Buprenorfina muestra también antagonismo débil del receptor delta, mientras que el metabolito norbuprenorfina se comporta como un agonista potente de este receptor; esta última propiedad pudiese ser de relevancia clínica en el tratamiento de dolor óseo ya que los receptores opioides delta están presentes en las fibras dolorosas dentro del hueso.

1.3. Farmacocinética:

1.3.1. Presentaciones / vías de administración

- Transdérmica: para esta vía de administración existen tres presentaciones: 35, 52.5, 70 mcg/hr disponibles en Europa, la matriz del parche libera de manera constante el fármaco hasta por 4 días a través de la piel hacia la circulación sistémica, la correspondencia de liberación es de 0.8, 1.2, 1.6 mg/día para 35, 52.5, 70 mcg/hr respectivamente. El mecanismo de función es a través del establecimiento de un gradiente de concentración entre el parche y la piel.
De manera reciente se introdujo en el Reino Unido, Alemania y Estados Unidos otra presentación de parche de dosificación menor, con dosis de 5, 10, 20 mcg/hr con duración de 7 días diseñado para el tratamiento de dolor crónico no oncológico luego del fallo de analgésicos no opioides.
Los parches con concentraciones más altas alcanzan un efecto más rápido; se considera que se alcanza una concentración estable luego de la tercera aplicación. La biodisponibilidad es del 60%. Concentraciones plasmáticas efectivas (100 pg/ml) ocurren en 12 – 24 horas; para la presentación de 20 mcg/hr se muestra un incremento gradual de la concentración plasmática de buprenorfina a lo largo de 2 días, alcanzando una meseta de 300 pg/mL a las 48 horas y manteniendo esta concentración hasta que el parche es removido a las 168 horas. Para el resto de presentaciones luego del retiro del parche la concentración disminuye a la mitad en 12 horas y luego gradualmente hasta las 26 horas.
El parche debe ser aplicado a piel intacta, seca, si hay vello se recomienda recortar y no afeitar ya que pueden ocurrir lesiones, debe ser colocado en superficies planas como el tórax, espalda, flancos o parte superior del brazo (el lugar debe ser rotado, no se aplica al mismo lugar hasta luego de 3-4 semanas por depósitos subcutáneos del medicamento). El abdomen, muslo y pantorrilla son sitios no aprobados; se debe asegurar firmemente el parche por 30 segundos.

- Intravenosa: luego de la administración IV se alcanzan concentraciones pico a los 2 - 5 minutos; la eliminación de buprenorfina tiene dos fases, la rápida de 2 minutos y la lenta de 2-5 horas; el aclaramiento es de 70-80 L/h. El fármaco se halla altamente unido a proteínas (96%), no existe competición por el transporte con otros medicamentos ya que se une principalmente a globulinas a y ß y no a albúmina.

- Subcutánea: no hay datos clínicos sobre esta vía de administración. Sin embargo se ha utilizado con éxito en el control de dolor.

- Intramuscular: comparable a la administración intravenosa, la vida media es de 130 minutos.

- Tableta sublingual: biodisponibilidad del 30-50%; existe una fase de eliminación rápida de 5 horas y una lenta de más de 24 horas, el tiempo de concentración máximo es variable en un rango de 90-360 minutos.

- Oral: biodisponibilidad del 10% por el efecto del primer paso.

- Rectal: se observa un pico de concentración a las 1.5-2 horas, con concentraciones plasmáticas estables por 24 horas.

- Espinal: buprenorfina es de 8-12 veces más potente que morfina por la vía epidural; el alivio del dolor dura hasta por 24 horas, no existen datos en humanos. Por vía intratecal es 10 veces más potente que morfina en modelos preclínicos.

- Intranasal: biodisponibilidad del 50% con tiempo de máxima concentración a los 30 minutos.

1.3.2. Metabolismo y excreción:

Se da por la citocromo P450 (CYP) 3A4 y CYP2C8 por un proceso de N-dealquilación, éstas convierten buprenorfina a un metabolito activo: norbuprenorfina, un agonista más débil del receptor opioide (40 veces menos potencia analgésica que el compuesto inicial); posteriormente ambos experimentan glucuronidación a cargo de la difosfato de uridin glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 y UGT2B7 para buprenorfina y UGT1A1 y UGT1A3 se encargan de norbuprenorfina. En un 50-70% se excreta por vía fecal; se ha demostrado circulación enterohepática; un 10 -30% se encuentra en orina luego de administración por varias rutas.

2. Ventajas de su uso:

2.1 Buprenorfina e hiperalgesia:

Se ha propuesto un mecanismo antihiperalgésico, aunque no bien entendido, mediada través de selectividad de receptor y de su particular interacción con proteínas G ya que éstas son diferentes de las utilizadas por otros fármacos opioides, de manera habitual éstos últimos inducen la expresión espinal de dinorfina, un agonista endógeno del receptor kappa, el cual se ha propuesto como promotor de estados hiperalgésicos y tolerancia antinociceptiva, la buprenorfina pudiese contrarrestar estos procesos al ser antagonista del receptor kappa. Otro mecanismo propuesto es el bloqueo de canales de sodio y de potasio dependientes de voltaje. En la clínica estas propiedades confieren ventajas notables, en pacientes utilizando un agonista Mu con control del dolor progresivamente problemático se debe diferenciar como causas probables el desarrollo de tolerancia (que requeriría aumento de la dosis) o de hiperalgesia (que requeriría rotación opioide), en un paciente utilizando buprenorfina el desarrollo de hiperalgesia no supondría un problema; así también estas propiedades representan utilidad en el tratamiento de dolor neuropático.

2.2. Perfil de seguridad

Buprenorfina posee un amplio margen de seguridad, presenta un efecto techo para depresión respiratoria (posee características de agonista parcial para este efecto) pero no para analgesia, se ofrece este margen de seguridad siempre y cuando no se administre con otro depresor del sistema nervioso central; se ha concluido que dosis en un rango de 0.05 a 0.6 mg IV muestran una dosis techo para la depresión respiratoria.

De manera relevante este temido efecto adverso (incidencia > 0.01% pero < 0.1%) puede ser totalmente revertido con dosis repetidas mayores a 1 mg cada una o una infusión continua de naloxona; después de una infusión de 0.2 mg de buprenorfina se consiguió un 95% de reversión con una dosis total de naloxona de 5.4 mg (la mitad administrada como carga y el resto como infusión continua para 30 minutos). Una dosis única de naloxona lleva a reversión parcial y renarcotización por ello no se recomienda; otra opción es un carga de 2 mg de naloxona administrada en 90 segundos seguida de una infusión continua de 4 mg/hr por más de 90 minutos.

Luego del tratamiento a largo plazo con buprenorfina los síntomas de abstinencia, aunque no pueden ser excluidos, tienden a ser de moderada a leve intensidad con un aparecimiento tardío de más de 72 horas; su aparición puede ser casi abolida con una disminución gradual del fármaco.

2.3. Influencia sobre el sistema inmune

Los efectos inmunomodulatorios de los opioides están actualmente generando creciente interés, ya que existe preocupación sobre su influencia en resultados quirúrgicos, en la evolución de la enfermedad incluyendo infecciones tanto virales como bacterianas y progresión del cáncer.

Morfina ha mostrado disminuir los niveles de interleucina-2 (IL-2) y de interferón – gamma (IFN-gamma) inhibiendo así la respuesta inmune adaptativa, por otro lado disminuye niveles de células natural killer (NK) y la función de macrófagos; además la unión a receptores opioides activa el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal aumentando la producción de glucocorticoides inmunosupresores y promueve la activación del sistema nervioso simpático, causando liberación de catecolaminas en proximidad del sistema inmune; existe consenso general de que la morfina suprime la función del sistema inmune innato y adaptativo; es interesante que no todos los opioides poseen los mismos efectos sobre la inmunidad, modelos animales han mostrado un perfil de seguridad para buprenorfina tanto administrada de manera crónica como aguda; luego de dosis equianalgésicas a morfina en el área gris periacueductal de modelos murinos, buprenorfina no alteró la actividad de NK ni de células T ni la función de macrófagos, mientras morfina claramente alteró estos parámetros. Esta particularidad parece importante para ciertos tipos de cáncer como el de cuello, mama, pulmón y colorrectal para los cuales la baja actividad de NK se asocia a pobre pronóstico.

2.4 Influencia sobre hormonas sexuales:

Niveles normales de estas hormonas se encuentran entre: 0.5-1 ng/ml de testosterona en mujeres, 3-10 ng/ml en hombres; niveles de estradiol en < 50 pg/ml para hombres y de 20-400 pg/ml en mujeres; la terapia crónica con morfina resulta en hipogonadismo clínicamente significativo con niveles de testosterona inferiores a 3 ng/mL en hombres, disfunción sexual, disminución de la líbido y fatiga, se ha asociado también a osteroporosis, disminución del vello axilar y púbico, infertilidad, bajo volumen testicular, disminución de la masa muscular y de la actividad de la médula ósea; buprenorfina, contrario a otros opioides, no afecta los niveles cerebrales de testosterona indicando ser un fármaco adecuado para uso a largo plazo; estudios con niveles plasmáticos de testosterona no mostraron cambios con el uso de buprenorfina.

3. Poblaciones especiales:

3.1. Disfunción renal:

El fármaco no se remueve con diálisis. El metabolismo de buprenorfina no se afecta en insuficiencia renal y no existe acumulación del compuesto por ello no es necesario el ajuste de dosis; por arriba de 70 mcg/hr e insuficiencia renal se ha visto acumulación de norbuprenorfina.

3.2. Disfunción hepática:

La enfermedad hepática avanzada inhibe la formación de norbuprenorfina por los efectos en el sistema de la citocromo; la afección hepática afecta menos la vía de la glucuronidación. El fármaco debe ser evitado en presencia de enfermedad avanzada, es un medicamento seguro en insuficiencia de leve a moderada (Child-Pugh A y B).

4. Efectos adversos y precauciones:

La constipación relacionada al fármaco se presenta en 1-5% de usuarios. Se han descrito también nausea (incidencia menor con la presentación transdérmica que con morfina), mareo, cefalea, fatiga, boca seca.

La disfunción cognitiva parece ser menor; comparada con otros opioides como morfina, oxicodona, metadona o fentanilo representando menor riesgo de caídas y fracturas asociadas a su uso.

Lesiones dérmicas ocurren con frecuencia de 30%, presentándose como eritema (26.6%) y prurito (23.2%) éstas son transitorias en cuanto a duración, estudios a largo plazo muestran menor incidencia, con un pico de tiempo de aparición hasta en un mes de iniciada la terapia.

Prolongación del QTc, a pesar de una potencia de 75-100 veces menor de prolongar este intervalo respecto a metadona se recomienda no exceder el sistema de liberación de 20 mcg/hr por riesgo de prolongación de esta medición. Contrario a otros opioides no se ha demostrado espasmo del esfínter de Oddi.

Se sugiere precaución en pacientes con fiebre ya que los cambios en la permeabilidad cutánea pueden afectar la concentración plasmática del fármaco.

Contraindicada en pacientes con depresión respiratoria severa, miastenia gravis y delirium tremens, así como en embarazo o lactancia y durante el uso de inhibidores de la aminooxidasa en las dos semanas previas a su inicio.

La formulación transdérmica no está aprobada para menores de 18 años. La aplicación de calor directa al parche (vía botella con agua caliente, sábanas térmicas u otros dispositivos, saunas) no está recomendada ya que puede incrementar las concentraciones plasmáticas de buprenorfina hasta en un 55%, los pacientes pueden bañarse, ducharse, nadar evitando las fuentes de calor mencionadas.

Las formulaciones transdérmicas contienen metales (aluminio, titanio) éstos tienen la capacidad de conducir corriente durante estudios de resonancia magnética o desfibrilación externa, hay reportes de quemaduras por ello se alerta a retirar los parches en caso estudios de extensión sean necesarios.

Si el paciente presenta sudoración el parche puede ser asegurado con adhesivo.

Los parches no deben ser cortados para ajuste de dosis o utilizados si presentan alguna alteración o están dañados.

4.1. Interacciones medicamentosas:

Aunque la buprenorfina y sus principales metabolitos son inhibidores de CYP2D6 y CYP3A4 no se esperan interacciones importantes en la clínica a concentraciones terapéuticas, estudios in vitro han confirmado este hecho porque las concentraciones alcanzadas en la clínica son 200 veces menores de las necesarias para logar una inhibición del 50%. Sin embargo hay que tener precaución al administrar el fármaco con drogas como la rifampicina, carbamazepina y fenitoína que disminuyen los niveles de buprenorfina. Antifúngicos como ketoconazol pueden incrementar los niveles del fármaco. No han ocurrido fatalidades por interacciones medicamentosas. Como con cualquier otro opioide, la adición de sedantes incrementa el riesgo de depresión del sistema nervioso central.

4.2 Combinación con otros opioides:

Se ha demostrado en modelos animales que la combinación de buprenorfina y morfina dentro de sus respectivos rangos analgésicos produce una respuesta aditiva, sin importar el orden de la administración.

En cuanto al cambio de buprenorfina a otro opioide Mu agonista y viceversa se ha demostrado que a pesar de que in vitro el fármaco muestra una disociación lenta del receptor, in vivo existe una ocupación reversible del receptor durante el tiempo que dura la analgesia, aunque luego de 1 hora de administración, el 90% de los receptores estaban ocupados, la capacidad de unión a otro fármaco se recuperó dentro de las 8 horas siguientes, demostrando así que la ocupación dura en mayor o menor medida el tiempo que dura la analgesia, afirmando que la ocupación del receptor puede volver a ocurrir no esperando así un periodo de refractariedad ante la administración de un nuevo opioide.

De allí que ha sido utilizada de manera segura con agonistas Mu como tramadol y morfina; en dolor por cáncer se ha tratado el dolor incidental con morfina intravenosa (1/5 del equivalente en morfina de la dosis de buprenorfina) en pacientes con analgesia basal utilizando buprenorfina transdérmica.

4.3 Efectos teratogénicos:

La administración de buprenorfina a ratas durante la gestación y lactancia, a dosis varias veces mayores a las utilizadas en la práctica clínica, se ha asocia a retraso en el crecimiento y desarrollo. Clasificación C durante el embarazo.

4.4. Compatibilidad:

No hay información acerca de compatibilidades intravenosas de la droga. La formulación parenteral se mezcla bien con solución salina o dextrosado.

5. Usos clínicos:

5.1. Buprenorfina transdérmica en adultos mayores:

Estos pacientes presentan el reto de múltiples comorbilidades, polifarmacia, disfunción renal entre otros, convirtiéndose en población de riesgo para aparición de efectos adversos; la buprenorfina vía transdérmica ofrece ventajas en estos pacientes no solo por la facilidad de su utilización si no por un perfil de seguridad inalterado en este grupo etario.

La vejez conlleva cambios en la piel incluyendo cambios en la absorción dérmica, respuesta vascular comprometida, cambios en el nivel de hidratación y en la estructura lipídica, sin embargo, no hay evidencia que sugiera cambios significativos en la absorción del fármaco en este grupo, por ello un consenso europeo reciente en manejo de dolor considera buprenorfina en sus formulaciones transdérmicas como primera opción de manejo en adultos mayores.

Esta presentación también provee alivio efectivo en dolor crónico nociceptivo, neuropático y oncológico en situación de enfermedad gastrointestinal con una particular ventaja en pacientes que han perdido la vía oral.

5.2 Dolor crónico oncológico y no oncológico:

De particular utilidad para alivio de dolor en pacientes con cáncer en presencia de enfermedad renal. Estudios en osteoartritis y dolor de espalda baja muestran eficacia superior a placebo. Se sugiere para pacientes con demencia y dolor crónico no oncológico ya que su uso se asoció con menor agitación y síntomas neuropsiquiátricos en general así como mejor alivio del dolor cuando se comparó con un grupo de cuidado analgésico estándar.

5.3. Combinación buprenorfina-naloxona

Inicialmente se desarrolló con propósitos analgésicos, sin embargo ganó popularidad por su efectividad en el manejo de reemplazo de terapia opioide en pacientes dependientes; este compuesto es una presentación sublingual compuesta de un radio de buprenorfina-naloxona de 4:1, éste se basó en la necesidad de mantener un rango terapéutico del opioide sin antagonizarlo con el segundo; naloxona no tiene mayor efecto clínico al administrarse vía sublingual y tiene impactos menores en el efecto farmacológico de buprenorfina por dos razones: la biodisponibilidad de buprenorfina sublingual es de 40% aproximadamente mucho más alta que naloxona por esta vía (10%), segundo, el agonista opioide tiene una duración de acción 10 veces más largo que naloxona, por ello, la adición de naloxona previene el abuso de buprenofina ya que la biodisponibilidad del antagonista se incrementa al utilizarlo por vía intravenosa y la combinación sería indeseable para sujetos con conductas aberrantes de inyección de compuestos sublinguales, uso concurrente de alcohol u otras drogas ilícitas así como en el uso repetido de opioides a pesar de efectos adversos. No hay estudios publicados que muestren la efectividad de esta combinación en alivio de dolor crónico en pacientes no dependientes, ha sido utilizada con éxito en alivio de dolor crónico de pacientes dependientes a opioides probablemente por reversión de estados hiperalgésicos.

6. Equipotencia con otros opioides:

Se ha propuesto un radio de conversión de buprenorfina transdérmica a morfina oral de 1:75-70, sin embargo no se ha comprobado en estudios clínicos, se han utilizado dosis más bajas en la clínica y cada vez hay más evidencia que esta tasa de conversión pudiese ser muy alta.

Se ha estudiado también el radio de conversión entre fentanilo transdérmico y buprenorfina transdérmica encontrándose de 0.6-0.8 (0.6-1.2 mg/día de fentanilo TD son equivalentes a 0.8 – 1.6 mg/día de buprenorfina TD).

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Resumen a cargo de Norma Cojul&uacyte;n (Algología, INCMNSZ).


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