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Journal Club: Morfina.

Historia

Existen reportes del uso del opio desde el siglo III A. C. El uso de esta planta aumento durante la edad media. De los más de 20 alcaloides presentes en el opio fue en 1804 que el farmacéutico alemán Friedrich Wilhelm Adam Serturner reportó el aislamiento de una sustancia pura que nombró morfina "Morphium" en honor al dios del sueño Morfeo. Con el desarrollo de la aguja hipodérmica se intensificó el uso de este fármaco para el control de dolor. Después de la guerra civil americana, 100.000 soldados sufrían de la "enfermedad de soldado" o adicción a la morfina.

Estructura

La morfina es el opioide receptor mu prototípico y es un derivado de fenantreno. La molécula consiste en un anillo bencénico (5 anillos fusionados), con un grupo hidroxilo en posición 3, 6 y un nitrógeno. Cuenta con dos formas isómericas: L-isomero (activo), D-isomero (inactivo).El pKa es de 7.9, con un 76% no ionizado en el pH fisiológico. La morfina es relativamente hidrosoluble y pobremente liposoluble por sus grupos OH (uno en posición 3 y otro en posición 6).

Farmacodinamia

El mecanismo exacto de la acción analgésica es desconocido. Sin embargo, se ha observado su efecto agonista mu, generalmente en el mesencéfalo, el bulbo raquídeo, la médula espinal y más específicamente en la sustancia gris periacueductal y la materia gris periventricular, la médula ventromedial, y el asta dorsal de la médula espinal.

Entre los efectos de la activación del receptor mu se encuentran:
1. Efecto en vías ascendentes y descendentes del dolor .
2. Disminuir entrada iones de Ca.
3. Liberación de neurotransmisores presinápticos.
4. Aumenta la entrada de K (hiperpolarización)
5. Inhibición de transmisión de estímulo por sistema local GABAérgico.

La relación entre el nivel sérico de morfina y la respuesta analgésica dependerá de la edad del paciente, estado de salud, condición médica, y el antecedente de tratamiento con opioides.

Una concentración mínima eficaz (MEC) de la morfina para aliviar el dolor se ha reportado como 27,2 +/- 14,5 ng/ml (media +/- DE) en pacientes con cáncer tratados con solución de morfina. Estos resultados se comparan con el MEC en plasma para la morfina reportado de 14,7 +/-4,8 ng / ml (media +/- SD) en pacientes con dolor postoperatorio. El alto grado de variación es de importancia clínica, ya que puede dar lugar a que cualquier de dosificación sea insuficiente o excesiva si la dosis no se ajusta a la respuesta analgésica clínica del paciente

Para los pacientes con tolerancia a los opioides, la situación es mucho más compleja. Algunos pacientes crearan tolerancia rápidamente a los efectos analgésicos de la morfina, y requerirán altas dosis diarias para el control adecuado del dolor. Debido a que el desarrollo de la tolerancia tanto a los efectos terapéuticos y adversos de los opioides es altamente individualizada, la dosis de morfina debe ser individualizada a la condición del paciente y no debe basarse en una elección arbitraria de una dosis o nivel sérico al alcanzar.

El inicio de la analgesia después de la administración intramuscular o subcutánea se produce dentro de 10-30 minutos. El efecto persiste durante 4-5 horas.

Aproximadamente el 90% de una dosis parenteral de morfina aparece en la orina dentro de las 24 horas como el producto de la conjugación glucurónido. El resto se excreta en la bilis y en las heces.

Relaciones Plasma Nivel-Analgesia

En cualquier paciente particular, ambos efectos analgésicos y las concentraciones plasmáticas de morfina se relacionan con la dosis de morfina. En los individuos no tolerantes, las relaciones de concentración-eficacia de la morfina en plasma se han demostrado y sugieren que los receptores de opiáceos ocupan compartimentos efectores, que conduce a un tiempo de retardo, o “histéresis”, entre los rápidos cambios en las concentraciones plasmáticas de morfina y los efectos de tales cambios. Las relaciones más directas y predecibles concentración-efecto pueden, por lo tanto, ser esperadas en el equilibrio de distribución y/o en condiciones de estado estable. En general, la concentración analgésica mínima efectiva en el plasma de los pacientes sin tolerancia oscila aproximadamente entre 5-20 ng / ml.

Las relaciones plasmáticas morfina-eficacia pueden demostrarse en los individuos no tolerantes, pero están influenciados por una amplia variedad de factores y no son generalmente útiles como una guía para el uso clínico de la morfina. La dosis eficaz en pacientes opioides tolerantes puede ser 10-50 veces mayor que la dosis apropiada para individuos no tolerantes a opioides.

El sulfato de morfina es un analgésico opioide potente, con activa a nivel central. Otras acciones incluyen depresión respiratoria; depresión del centro de la tos; liberación de la hormona antidiurética; la activación del centro del vómito; constricción pupilar; una disminución del vaciamiento gástrico gástrico, pancreático, y de la secreción biliar; una reducción de la motilidad intestinal; un aumento de la presión del tracto biliar; y un aumento en la amplitud de las contracciones ureterales.

SNC

La morfina produce depresión respiratoria por acción directa sobre los centros respiratorios del tronco encefálico. El mecanismo de depresión respiratoria implica una reducción en la capacidad de respuesta del tallo cerebral y los centros respiratorios a los aumentos en la tensión de dióxido de carbono, y a la estimulación eléctrica.

La morfina deprime el reflejo de la tos por efecto directo en el centro de la tos en la médula. Efectos antitusivos pueden ocurrir con dosis más bajas que las que normalmente se requiere para la analgesia.

La morfina provoca miosis, incluso en la oscuridad total, siendo mínimo el desarrollo de tolerancia a este efecto. Las pupilas puntiformes son un signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicos (por ejemplo, lesiones hemorrágicos o isquémicos de orígenes pontinos pueden producir efectos similares). Midriasis marcada en lugar de miosis puede ser vista debido a hipoxia severa en situaciones de sobredosis.

Gastrointestinal

Hay disminución de las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas por la morfina. También provoca una reducción de la motilidad asociada con un aumento del tono en el antro gástrico y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y las contracciones de perístalsis se reducen. Del mismo modo las ondas peristálticas en el colon se reducen, mientras que el tono se incrementa hasta el punto de espasmo. El resultado final es el estreñimiento. La morfina puede causar un marcado aumento de la presión del tracto biliar como resultado de un espasmo del esfínter de Oddi.

Sistema Cardiovascular

La morfina produce vasodilatación periférica que puede resultar en hipotensión ortostática o síncope. Puede inducir liberación de histamina y puede contribuir a la hipotensión inducida por opioides. Las manifestaciones de la liberación de histamina y / o vasodilatación periférica pueden incluir prurito, enrojecimiento, ojos rojos y sudoración.

Farmacocinética

Absorción

La absorción tiene importantes variación interindividual por vía oral. Es absorbida principalmente en el intestino delgado alto y pobremente en el estómago. Tiene una biodisponibilidad por vía oral de un 10 a un 45%. Sufre un extenso metabolismo de primer paso hepático. Su pico de acción después de su administración oral se presenta entre los 30 a 90 minutos, con una duración del efecto de 4 a 5 horas. Esto aparece de modo retardado en las formulaciones de liberación prolongada donde el pico de acción es 3 veces más tardado.

Distribución

Una vez absorbido, la morfina se distribuye al músculo esquelético, los riñones, el hígado, el tracto intestinal, los pulmones, el bazo y el cerebro. El volumen de distribución de la morfina es de aproximadamente 3-4 l / kg. La morfina se fija en un 30-35% de forma reversible a las proteínas plasmáticas. Aunque el sitio primario de acción de la morfina es en el SNC, sólo pequeñas cantidades pasan la barrera sangre-cerebro. La morfina también cruza las membranas placentarias por lo que se considera fármaco clase C durante el embarazo. También se ha documentado excreción de morfina a través de la leche materna.

Metabolismo

La principal vía metabolismo de la morfina es la conjugación, ya sea con ácido D-glucurónico en el hígado para producir glucurónidos o con ácido sulfúrico para dar sulfato de 3-éter-morfina. Aunque una pequeña fracción (menos de 5%) de la morfina es desmetilado, para todos los propósitos prácticos, prácticamente toda la morfina se convierte en metabolitos glucurónidos incluida la morfina-3-glucurónido, M3G (aproximadamente 50%) y la morfina-6-glucurónido, M6G (aproximadamente 5-15%). M3G no tiene actividad analgésica significativa. M6G ha demostrado tener agonista opioide y la actividad analgésica en los seres humanos.

El sistema glucurónido tiene una capacidad muy alta y no se satura fácilmente, incluso en la enfermedad hepática. Por lo tanto, la tasa de liberación de morfina para el intestino y el hígado no altera el total y / o las cantidades relativas de los diversos metabolitos formados. Además, incluso si la tasa afecta las cantidades relativas de cada metabolito formado, clínicamente es poco importante puesto que los metabolitos de la morfina son normalmente inactivos.

Los siguientes parámetros farmacocinéticos muestran una considerable variación entre sujetos, pero son representativos de los valores promedio reportados en la literatura. El volumen de distribución (Vd) para la morfina es 4 L / kg, y su vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 2-4 horas.

Tras la administración de morfina oral, aproximadamente el 50% de la morfina que alcanzará el compartimento central lo hará en un plazo de 30 minutos. Tras la administración de una cantidad igual de sulfato de morfina de liberación controlada a los voluntarios normales, sin embargo, este grado de absorción se produce, en promedio, después de 1,5 horas.

La variación en las propiedades físicas / mecánicas de una formulación de un producto de fármaco morfina oral puede afectar tanto su biodisponibilidad absoluta y su constante de velocidad de absorción (Ka). La formulación empleada en el sulfato de morfina tabletas de liberación prolongada no ha mostrado afectar la biodisponibilidad de la morfina, pero sí disminuye su aparente Ka. Los parámetros farmacocinéticos básicos (por ejemplo, volumen de distribución [Vd], constante de velocidad de eliminación [Ke], el aclaramiento [Cl]) son propiedades fundamentales de la morfina en el organismo. Sin embargo, en el uso crónico, la posibilidad de que existan cambios en el rango de conversión de metabolitos al fármaco original no puede excluirse.

Si bien no hay una relación predecible entre los niveles séricos de morfina y la respuesta analgésica, la analgesia eficaz no se producirá debajo de un nivel sérico mínimo en un paciente dado. El nivel sérico efectivo mínimo para la analgesia variará entre los pacientes, especialmente en los pacientes que han sido tratados previamente con opioides agonistas mu (µ) potentes. Del mismo modo, no hay una relación predecible entre la concentración de morfina en sangre y los efectos adversos; sin embargo, mayor concentración de morfina se asocia con mayor toxicidad.

Metabolitos M3G y M6G

La morfina se metaboliza por desmetilación y glucuronidación; glucuronidación es la predominante el modo de metabolismo, la producción de morfina-6 glucurónido (M6G) y la morfina-3 glucurónido (M3G) en una proporción de 6: 1, mientras que aproximadamente el 5% del fármaco es desmetilado en normorfina.

M3G en concentraciones suficientemente altas se cree potencialmente llevar a la hiperalgesia (solo demostrado en estudios preclínicos; M6G se cree ser responsable de algunos efectos analgésicos adicionales de la morfina.

El metabolito activo de morfina-6-glucurónido ejerce importantes efectos clínicos opioides cuando se acumula en el plasma de pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, después de la administración a corto plazo de la morfina, su contribución a los efectos sobre el sistema nervioso central son probablemente pobres. La morfina-6-glucurónido se ha identificado recientemente que ejercer importantes efectos opioides periféricos. Por esto, puede desempeñar un papel importante en los efectos clínicos de la morfina.



Excreción

Aproximadamente el 10% de la dosis de morfina se excreta sin cambios en la orina; la mayor parte de la dosis se excreta como M3G y M6G por esta misma vía. Una pequeña cantidad de los metabolitos glucurónidos se excreta en la bilis y hay algo de ciclo enterohepático menor. 7 a 10% de la morfina administrada se excreta en las heces. El aclaramiento plasmático medio adulto es de unos 20 a 30 ml/minuto/kg. La vida media terminal efectiva de la morfina después de la administración IV es de aproximadamente 2 horas. Un muestreo mayor de plasma en algunos estudios sugiere una vida media más larga de aproximadamente 15 horas.

Poblaciones especiales

Geriátricos

Los ancianos pueden ser más susceptibles a la morfina y puede alcanzar niveles séricos más altos que los pacientes más jóvenes. En los adultos, la duración de la analgesia incrementa progresivamente con la edad, aunque el grado de analgesia se mantiene sin cambios.

Embarazo (Categoría C)

Sobre la base del uso histórico de morfina durante todas las etapas en caso de embarazo, no se conoce ningún riesgo de anomalías fetales en dosis terapéuticas habituales. El sulfato de morfina se debe dar a una mujer embarazada sólo si es claramente necesario.

- Efectos teratogénicos. Han sido reportados en la literatura animal. Las dosis altas durante el segundo trimestre tenían efecto teratogénico en tejido neurológico, tejidos blandos y esquelético. Las anormalidades incluyen encefalopatía y fusiones del esqueleto axial. Estas dosis son a menudo tóxicas para la madre y fueron 0.3- a 3 veces la dosis máxima recomendada humana Efectos sobre la reproducción se han observado en los ratones tratados en los días de gestación 8 y / o 9 con dosis que van desde 100 hasta 500 mg / kg de sulfato de morfina. Aunque no existe un riesgo claramente definido, tal experiencia no puede excluir la posibilidad de daños infrecuente o sutil para el feto humano.
- Efectos no teratogénicos. En estudios realizados en ratas la morfina, en dosis no tóxicas para las madres durante el tercer trimestre causó reducciones reversibles en el volumen del cerebro y de la médula espinal, así como en el tamaño de los testículos y el peso corporal en los hijos, con una disminución de la fertilidad en la descendencia femenina. También se ha demostrado retraso en el crecimiento, el desarrollo motor y la maduración sexual y la disminución de la fertilidad masculina

Lactancia materna

La morfina se excreta en la leche materna. La cantidad de morfina recibida por el bebé depende de la concentración materna plasma, cantidad de leche ingerida por el lactante, y el grado de metabolismo de primer paso.

Pediátricos

Los RN menores de 1 mes de edad tienen una vida media de eliminación prolongada y disminución del aclaramiento en relación con los bebés mayores y niños. El aclaramiento de la morfina y su vida media de eliminación comienzan a acercarse a los valores del adulto por el segundo mes de vida. Los niños con edad suficiente para tomar las cápsulas deben tener parámetros farmacocinéticas similares a los adultos, dosificados en una base por kilogramo. Existen dosis sugeridas de 0.1 a 0.2 mg/kg cada 4 horas máximo 15 mg al día para la dosificación en población pediátrica.

Género

No hay diferencias significativas entre los pacientes masculinos y femeninos demostrados en el análisis de los datos farmacocinéticos de los ensayos clínicos.

Raza

Pueden existir diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Sujetos chinos recibiendo morfina intravenosa en un estudio mostraron un aclaramiento mayor en comparación con sujetos caucásicos (1.852 ± 116 ml / min frente a 1.495 ± 80 ml / min).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de la morfina se observa significativamente alterada d en los individuos con cirrosis alcohólica. El aclaramiento se encontró disminuido con el correspondiente aumento en la vida media. El M3G y M6G en plasma también disminuyeron en estos pacientes, lo que indican una disminución en la actividad metabólica.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de la morfina se encuentra alterada en los pacientes con insuficiencia renal. Los metabolitos, M3G y M6G se acumulan en niveles superiiores en pacientes con insuficiencia renal en comparación con sujetos sanos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la morfina. Debido a su efecto estimulante sobre la médula espinal, la morfina no se debe utilizar en estados convulsivos, tales como los que ocurren en el estado epiléptico, el tétanos y envenenamiento por estricnina. En pacientes con depresión respiratoria en la ausencia de equipo de resucitación, y en pacientes con asma bronquial aguda o grave. En cualquier paciente que tiene o se sospecha que tiene íleo paralítico. Otra contraindicaciones descritas en la literatura encontramos: depresión del SNC grave; insuficiencia cardíaca secundaria a la enfermedad pulmonar crónica; arritmias cardíacas; aumento de la presión intracraneal o LCR; lesiones en la cabeza; tumor cerebral; alcoholismo agudo; delirium tremens; después de la cirugía del tracto biliar; sospecha de abdomen quirúrgico; anastomosis quirúrgica; uso concomitantemente con inhibidores de la MAO o dentro de los 14 días de haber recibido dicho tratamiento.

Precauciones

Reacciones alérgicas

El sulfato de morfina contiene bisulfito de sodio, que puede provocar reacciones de tipo alérgico, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios asmáticos potencialmente mortales o menos graves en ciertas personas susceptibles. La prevalencia global de sensibilidad al sulfito en la población general es desconocida y probablemente baja. La sensibilidad al sulfito se observa con mayor frecuencia en personas asmáticas que en personas no asmáticas.

Traumatismos craneales y aumento de la presión intracraneal

Los efectos depresores respiratorios de la morfina con la consecuente retención de dióxido de carbono y la elevación secundaria de la presión del líquido cefalorraquídeo pueden ser marcadamente exagerada en la presencia de traumatismo craneal, otras lesiones intracraneales, o aumento pre-existente de presión intracraneal. La morfina produce efectos que pueden oscurecer los signos neurológicos de mayor aumento de la presión en los pacientes con lesiones en la cabeza. La morfina sólo debe ser administrada bajo tales circunstancias cuando se considera esencial.

Efectos hipotensores

Todos los analgésicos opioides pueden causar hipotensión grave en un individuo cuya capacidad para mantener la presión arterial ya ha sido comprometida por un volumen sanguíneo disminuido, o una administración concurrente de fármacos tales como fenotiazinas, o anestésicos generales. La morfina puede producir hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.

El sulfato de morfina, como todos los analgésicos opioides, se debe administrar con precaución en pacientes en shock distributivo, ya que la vasodilatación producida por el fármaco puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial.

Manejo de vehículos y operación de maquinaria

La morfina puede poner alterar las capacidades físicas y/o mentales necesarias para realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir o manejar una maquinaria pesada. Los pacientes deben ser advertidos en consecuencia. Los pacientes también deben ser advertidos sobre el riesgo potencial al combinarlo con otros fármacos que alteren el sistema nervioso como otros opioides, sedantes e hipnóticos y alcohol.

Interacciones con otros medicamentos

- Depresores del SNC. La morfina se debe utilizar con mucha precaución y en dosis reducida en pacientes que están recibiendo simultáneamente otro fármaco con efecto sobre el sistema nervioso central (SNC) incluyendo sedantes, hipnóticos, anestésicos generales, antieméticos, fenotiazinas, otros tranquilizantes y el alcohol, debido al riesgo de depresión respiratoria, hipotensión y sedación profunda o coma. Cuando se contempla dicha terapia combinada, la dosis inicial de uno o ambos agentes se debe reducir en al menos un 50%.
- Relajantes musculares Los analgésicos opioides, incluyendo morfina, pueden aumentar la acción de bloqueo neuromuscular de los relajantes del músculo esquelético y producir un mayor grado de depresión respiratoria.
- Anaglésicos opioides agonistas/antagonistas. Desde una perspectiva teórica, un opioide agonista/antagonista (es decir, pentazocina, nalbufina y butorfanol) no debe administrarse a pacientes que han recibido o están recibiendo terapia con un agonista puro opioide. En estos pacientes, las mezclas de agonistas/antagonistas analgésicos pueden reducir el efecto analgésico y/o pueden precipitar los síntomas de abstinencia.
- Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Pueden intensificar los efectos de ansiedad de los fármacos opioides causando, confusión y depresión importante de la respiración o coma. No se recomienda el uso de sulfato de morfina en pacientes que toman inhibidores de la MAO o dentro de 14 días de haber terminado dicho tratamiento.
- Diuréticos. La morfina puede reducir la eficacia de los diuréticos mediante la inducción de la liberación de la hormona antidiurética. La morfina también puede conducir a la retención aguda de orina, causando espasmo del esfínter de la vejiga, en particular en hombres con prostatismo.
- Alimentos. Mientras que la administración simultánea de alimentos retrasa la tasa de absorción de sulfato de morfina de liberación controlada, el grado de absorción no es afectada y el sulfato de morfina de liberación controlada se puede administrar independientemente de las comidas. Sin embargo, los datos de al menos un estudio sugiere que la administración simultánea de sulfato de morfina tabletas de liberación prolongada con una comida rica en grasas puede causar una ligera disminución de la concentración plasmática máxima. La biodisponibilidad de cápsulas de liberación controlada de sulfato de morfina no se ve afectada significativamente por los alimentos.
- Anticoagulantes. La morfina puede aumentar la actividad anticoagulante de la cumarina y otros anticoagulantes.

Reacciones Adversas

Las reacciones adversas causadas por la morfina son esencialmente los mismos que los observados con otros analgésicos opioides. Incluyen los siguientes riesgos principales: depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, shock, hipotensión y paro cardíaco.
- Observadas con mayor frecuencia. El estreñimiento, aturdimiento, mareos, somnolencia, sedación, náuseas, vómitos, sudoración, disforia y euforia. Algunos de estos efectos parecen ser más prominente en pacientes ambulatorios y en aquellos que no experimentan dolor severo. Algunas reacciones adversas en los pacientes ambulatorios pueden ser aliviados si el paciente se acuesta. Los eventos adversos menos graves visto en el inicio del tratamiento con sulfato de morfina también son efectos secundarios de los opioides típicos. Estos eventos son dependientes de la dosis, y su frecuencia depende de la situación clínica, el nivel de tolerancia a los opioides del paciente, y factores del huésped específica para el individuo. Los más frecuentes de estos incluyen somnolencia, mareos, estreñimiento y náuseas. En muchos casos, la frecuencia de estos eventos durante la iniciación de la terapia se puede minimizar mediante una cuidadosa individualización de la dosis de partida, la titulación lenta, y la evitación de grandes cambios rápidos en las concentraciones plasmáticas del opioide.
- Reacciones observados menos frecuentemente: Astenia, lesión accidental, fiebre, dolor de pecho, cefalea, sudoración, escalofríos, síndrome gripal, dolor de espalda, malestar y síndrome de abstinencia, efecto antidiurético, parestesia, temblor muscular, visión borrosa, nistagmus, diplopía y miosis.
- Cardiovasculares: Taquicardia, fibrilación auricular, hipotensión, hipertensión, palidez, enrojecimiento facial, palpitaciones, bradicardia, síncope y desmayo.
- Sistema Nervioso Central: Confusión, sequedad de boca, ansiedad, alteraciones del pensamiento, sueños anormales, letargo, depresión, temblores, pérdida de concentración, insomnio, amnesia, parestesia, agitación, vértigo, ataxia, problemas del habla, alucinaciones, , euforia, apatía, convulsiones, mioclonías, debilidad, falta de coordinación de los movimientos musculares.
- Endocrino: Hiponatremia debido a secreción inadecuada de ADH, ginecomastia.
- Gastrointestinales: vómitos, anorexia, disfagia, dispepsia, diarrea, dolor abdominal, trastorno de la atonía del estómago, reflujo gastro-esofágico, retraso en el vaciamiento gástrico, cólico biliar, espasmo del tracto biliar, laringoespasmo, calambres y alteraciones del gusto.
- Hemático y linfático: anemia, leucopenia, trombocitopenia.
- Trastornos metabólicos y nutricionales: edema periférico, hiponatremia, edema.
- Músculo-esquelético: Dolor de espalda, dolor en huesos, artralgias.
- Respiratorio: Hipo, rinitis, atelectasia, asma, hipoxia, disnea, insuficiencia respiratoria, alteración de la voz, reflejo de la tos deprimido, edema pulmonar no cardiogénico.
- Piel y anexos: Rash, decúbito úlcera, pruitis, al ras de la piel, urticaria, edema y diaforesis.
- Órganos de los sentidos: La ambliopía, conjuntivitis, miosis, visión borrosa, nistagmo, diplopía.
- Urogenital: anormalidad urinaria, amenorrea, retención urinaria, vacilación urinaria, disminución de la libido, la potencia reducida, trabajo de parto prolongado.



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Resumen a cargo de Emmanuel Ponce (Algología, INCMNSZ).


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