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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Prolongación de QTc y analgésicos

Según la FDA se considera un intervalo prolongado un límite de 450 ms independientemente del sexo, valores por arriba de 500 ms es el límite para riesgo elevado de aparición de taquicardia polimorfa o de puntas torcidas.

La prolongación del QTc generalmente no es un efecto adverso asociado con los analgésicos y generalmente no complica la prescripción de éstos a menos que el paciente presente factores de riesgo; de hecho se han hecho múltiples aproximaciones a la cuantificación de éste, por ejemplo, ver tabla:



Interpretación: bajo punteo cuando es menor a 7, moderado 7 a 10, y alto mayor a 11, la incidencia de prolongación del intervalo es de 15%, 37% y 73% a cada puntaje respectivamente. Por ello la habilidad de identificar pacientes en alto riesgo antes de la ocurrencia de prolongación reducen el aparecimiento de arritmias fatales como la de puntas torcidas, de hecho cada incremento de 10 ms lleva un aumento aproximado de 5 a 7%. Otros factores de riesgo son consumo de cocaína, hiperglicemia descontrolada y uso de antiarrítmicos clase IA o III. Se ha considerado la raza como factor de riesgo, en un estudio los hispanos tienen una reducción de riesgo de 50% para prolongación inducida por fármacos, agregando que también factores genéticos pueden jugar un papel importante en la susceptibilidad del alargamiento del intervalo.

El síndrome de QT es un grupo heterogéneo de desórdenes caracterizado por el enlentecimiento de la repolarización cardiaca, específicamente retraso en la fase 3 del potencial de acción ventricular causada por alteraciones en las corrientes transmembrana de potasio, sodio y calcio.

El mecanismo subyacente consiste en el bloqueo del gen humano ether-a-go-go (hERG) responsable de la codificación del subtipo de canal de potasio Kv 11.1 esencial para la correcta regresión a la etapa de reposo del potencial de acción de la célula cardiaca. La inhibición de este gen es probablemente el factor de riesgo más consistente en el desarrollo de taquicardia ventricular polimórfica o de puntas torcidas, en cuanto al uso de metadona, esta inhibición se ha relacionado a la concentración del enantiómero -.

La medición del intervalo QT es un procedimiento que se utiliza para medir el riesgo de desarrollo de arritmias ventriculares inducido por drogas, comúnmente se corrige con la frecuencia cardiaca utilizando la fórmula de Bazzet.

Prolongación de QTc por opioides: agonistas, antagonistas, agonistas/antagonistas

Alfentanil: efecto protector en cuanto a aparición de arritmias, estudiado principalmente en anestesia.
Buprenorfina: A dosis terapéuticas es 100 veces menos potente que metadona para unirse al hEGR in vitro. Se encuentran estudios diversos en cuanto a su seguridad; algunos reportan no prolongación a dosis diarias usuales, sin embargo existe una advertencia por la FDA de no exceder la dosis de 20 mcg/hr por riesgo de prolongación del QTc, se advierte también las interacciones con antirretrovirales y el aumento de riesgo. No se ha estudiado de manera amplia la afinidad de la norbuprenorfina al canal.
Dextrometorfano: efecto en el gen hERG observado en sobredosis o combinación del fármaco con alcohol.
Fentanyl: reportes solo durante su uso en anestesia con un efecto protector en cambios en el QTc.
Metadona: se tiene evidencia efectos sobre la conducción cardíaca desde hace cuatro décadas. Inicialmente se temía al paro respiratorio durante la inducción, sin embargo, se observa aumento de riesgo según dosis utilizada en cuanto a aparición de arritmias y muerte súbita, estudios han encontrado una incidencia de prolongación del QTc de 18%; efectos se atribuyen al enlentecimiento en la repolarización cardiaca mediada por K, así como bradicardia mediada por sus propiedades anticolinérgicas y antagonismo de canales de calcio y sodio; En Estados Unidos la vía intravenosa posee el más alto riesgo atribuido además del medicamento a un aditivo el clorobutanol. Este fármaco tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico atractivo en muchas condiciones dolorosas, por ello y a pesar de la falta de cocientes equianalgésicos, variabilidad metabólica interindividual, interacción con otras drogas sigue siendo una droga valiosa en el tratamiento de dolores “difíciles de tratar”.
Morfina: efecto en el hERG no tiene relevancia clínica.
Oxicodona: inhibe el hERG con muy baja afinidad. La concentración exacta para lograr inhibición no está bien establecida.
Naloxona: autores concluyen que aunque existe prolongación del QTc a altas dosis y bajas frecuencias cardiacas no tiene relevancia clínica en la práctica.
Butorfanol: un estudio preclínico reportó que su combinación con acetaminofén produce una ligera prolongación, sin embargo no logran diferenciar si se debe a las bajas frecuencias cardiacas.

Prolongación de QTc analgésicos de mecanismos múltiples:
Tapentadol: No cambios en el QTc
Tramadol: ningún estudio sugiere disturbios en la conducción cardiaca.

Prolongación de QTc por AINES
Celecoxib: usuarios (reportes de caso) manifestaron prolongación del intervalo sin embargo tenían anomalías congénitas o evidencia de arritmias previas.

Otros:
Capsaicina: ciertas mutaciones en el canal de K se asocian su bloqueo, sin embargo su significancia en la clínica es confusa dado su uso tópico.
Carbamazepina: interferencia con el intervalo PR, algunos reportes en prolongación de QT con uso concomitante de haloperidol.
Pregabalina: Estudios en animales muestran una prolongación de QT, se desconoce la relevancia clínica.
Venlafaxina: cambios en el QTc en sobredosis, durante el uso del medicamento con dosis prescritas no se han informado cambios importantes en el QTc.
Las drogas con riesgo de producción de arritmia de puntas torcidas se dividen en tres categorías: riesgo, riesgo posible y riesgo condicional. Haloperidol y metadona pertenecen al grupo de riesgo, otras drogas como amitriptilina, doxepina, ciprofloxacina son consideradas sustancias de riesgo posible.
Existen recomendaciones en cuanto a la medición del intervalo antes del tratamiento con metadona a los 30 días de iniciado su uso y anualmente, otras instancias reguladoras recomiendan tamizaje de riesgo con electrocardiograma con dosis mayores a 100 mg/día, sin embargo estudios reportan aumento de riesgo de prolongación con dosis tan bajas como de 30 mg/día. Otros estudios sugieren que la fluctuación del QTc en el electrocardiograma se encuentra durante las dosis estables de metadona, y sugieren que un solo estudio no asegura que el paciente no está en riesgo de taquicardia polimórfica, además el incremento en el intervalo ocurre con más frecuencia después de 6 a 12 meses de la terapia con el fármaco.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Norma Cojulún (Algología, INCMNSZ).

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