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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Journal Club: Metabolitos de la morfina y sus efectos clínicos

Morfina continúa siendo la primera línea de tratamiento para el dolor moderado y severo en cáncer, siendo el opioide prototipo, sus efectos clínicos están caracterizados por la analgesia y por sus efectos adversos. Los principales metabolitos de morfina son: morfina 3 glucorónido (M3G) y morfina 6 glucorónido (M6G), estos metabolitos han sido ampliamente estudiados en los últimos años, y sus efectos clínicos todavía son controversiales.

Metabolismo de morfina:

Morfina principalmente se transforma en el hígado, catalizada por el citocromo UDP glucoronosil transferasa 2B7 (UGT2B7), para formar M3G y M6G, el 55-80% de morfina se transforma en M3G, y el 10–15% se transforma en M6G, en menor proporción por oxidación microsomal forma normorfina glucoronido (5%) y por N desmetilación metilmorfina (1%) En el metabolismo extrahepático de morfina participan; riñón, cerebro e intestino, estos sitios podrían jugar un papel importante en la analgesia que produce la morfina al generar M6G in situ. El 10% de morfina se elimina sin cambios. (fig. 1). Los niveles de la enzima UGT varían considerablemente de un individuo a otro, esto nos da el amplio rango de susceptibilidad de las diferentes poblaciones a los opioides, La enzima UGT es activada e influenciada por el gen de la expresión UGT, sorpresivamente este gen no esta influenciado por el polimorfismo del gen UGT2B7, esto indicaría que hay genes que no están definidos y que podrían influenciar en la actividad de la enzima UGT2B7, dependiendo así el metabolismo de la morfina del polimorfismo genético, por lo tanto la variación individual es muy importante.

M3G y M6G, se excretan sin cambios por el riñón, su tasa de eliminación se relaciona con el clearance de creatinina y la función renal, por lo tanto la acumulación de estos metabolitos aumentan el riesgo de efectos adversos y de depresión respiratoria, por lo que se debería rotar de opioide en pacientes con falla renal moderada o severa.

Morfina 3 Glucorónido:

Este metabolito se une débilmente a los receptores mu y se considera analgésicamente inactivo. Algunos estudios indican que podría tener un efecto antagonista, como lo manifiestan los estudios de Mazoit J et al, Skarke C et al y Aréchiga Guillermo et al, quienes además dice que M3G, podría tener propiedades excitatorias. Por lo tanto M3G podría tener propiedades anti analgésicas, sin embargo faltan más estudios para demostrar este antagonismo en humanos.

M3G a sido implicado además con efectos neuro excitatorios, siendo responsable de hiperalgesia, alodinia y mioclonias, esto se puede demostrar en los trabajos de Cid M. L, Skarke C y Eveline L quienes dicen que M3G por su afinidad con los receptores NMDA mediados por el glutamato excitatorio produciría este síndrome de hiperexitabilidad y neurotoxicidad, por el mismo mecanismo también se a relacionado a M3G con alteraciones cognitivas como confusión, sedación y déficit de atención.

También M3G tiene propiedades estimulantes en la ventilación, Vigdis Vindenes et al, dicen que aumenta el volumen minuto, C. Skarke et al encontraron que M3G disminuye la PaC02 y aumenta la frecuencia respiratoria. Incluso provocaron depresión respiratoria en ratas con M6G, y posteriormente administraron M3G, revirtiendo este efecto.

Handal et al examinaron como M3G modula los efectos psicomotores de morfina y de M6G, encontrando que M3G disminuye la actividad psicomotora, en ratas, sin embargo el estudio de Vigdis Vindenes et al, demuestran que M3G produce una mayor actividad psicomotora, comparando con morfina y con M6G, las diferencias entre estos dos estudios fueron posiblemente las dosis administradas. En humanos todavía no hay evidencia directa del papel de M3G en la neuro exitación. Solo hay dos estudios de la administración de M3G directamente en humanos, observando efectos de nausea y vomito (Skarke C et al y Penson et al) sedación o disforia, sin embargo estos efectos no fueron estadísticamente significativos comparados con placebo.

Existe además evidencia de que M3G actúa indirectamente en vías no opioides, como receptores del N metil d aspartato (NMDA), vía canales de calcio dependientes subsecuentemente, aumentando el glutamato (neurotransmisor excitatorio) y atenuando la glicina (neurotransmisor inhibitorio).

Morfina 6 Glucorónido:

Es un potente analgésico, con efectos superiores que morfina, estudios in Vitro y en animales han demostrado que M6G se une de manera potente a los receptores mu, con una mayor duración y eficacia, su potencia varía de acuerdo a la ruta de administración. Tiene un bajo volumen de distribución 0.20 L/Kg, clearance de 1.9 ,l.min y vida media de 1.4 hasta 6 horas dependiendo de la dosis.

M6G no cruza de manera eficaz la barrera hematoencefálica, debido a que es más hidrofílico que morfina, además necesita mediadores químicos y cambiar su carga eléctrica, por lo que utiliza sistemas de transporte mediados por polipéptidos y por glucosa. Una vez en el sistema nervioso, morfina y M6G, se distribuyen de forma diferente, morfina tiene un mayor volumen de distribución y es transportada intracelular, M6G, permanece en mayor cantidad en el LCR.

Estudios experimentales en humanos son contradictorios, algunos como el de Motamed et al, demuestran una falta de analgesia de M6G, y por el contrario otros estudios como el de Eveline L et al, dicen que M6G es mejor tolerada por el paciente y que produce una mejor calidad analgésica, comparada con dosis equianalgésicas de morfina. Esto también lo confirman los trabajos de Smith et al, quienes hacen un estudio doble ciego para el dolor post operatorio y concluyen que una dosis de 30mg/70 kg, produce mejor analgesia comparado con dosis equianalgésicas de morfina y sin efectos adversos como sedación o depresión respiratoria. Se han revisado 5 trabajos de M6G en el control del dolor post operatorio, como los estudios de Motamed et al (2000), Binning et al (2003), Hanna et al (2005), Raymonda et al (2007) y Smith et al (2009), concluyendo que M6G a dosis inferiores de 10 mg/70kg no tiene efectos analgésicos, pero dosis mas altas producen una mejor analgesia post operatoria comparada con morfina, siendo lo máximo estudiado 30 mg/70 kg de peso. Además con una vida media más larga en comparación con morfina. (6-8 horas), esto posiblemente se deba a los sitios de distribución de M6G, la que permanece prácticamente el LCR. La potencia de M6G, depende de la vía de administración, como lo demuestra el estudio de Abbott y Palmour, quienes utilizaron M6G por vía intrtatecal con una potencia de 300:1 comparada por vía IV. Dahan et al encontraron que 0.4 mg/kg de M6G produce una anlagesia mas sostenida. Una analgesia significativa y superior a morfina, sin embargo faltan estudios randomizados y controlados que comparen la eficacia de M6G con morfina.

Se dice que M6G produce menos nausea y vómito que morfina, el estudio de Skarke demuestra tres veces menos nausea usando M6G en comparación a morfina, los estudios de Evelin L et al igualmente demostraron 50% menos nausea en pacientes post operados que utilizaban M6G, en comparación con morfina. sin embargo, estas muestras son muy pequeñas.

En cuanto a la depresión respiratoria, hay algunos estudios en humanos que dicen que tanto morfina como M6G, producen depresión respiratoria, sin embargo, M6G tiene una menor respuesta al estímulo del CO2. Como lo muestra los estudios de Evelin et al y de Thompson et al y Romberg et al Otros estudios como el de Smith por el contrario muestran que no hay diferencias significativas en cuanto a la depresión respiratoria en pacientes post operados.

Estas variaciones y la falta de concordancia entre los estudios in Vitro y en animales comparado con humanos, posiblemente se debe a la variación heterogenia de la población estudiada en cuanto a los receptores

Comparado con morfina, M6G tiene una baja afinidad por los receptores Kappa, y una mayor afinidad con los receptores delta, y afinidad similar con los receptores mu. El polimorfismo de los receptores mu, (más de 7 receptores diferentes acoplados a la proteina G) es lo que hace que la actividad de morfina y M6G, sea tan variada, el receptor mu2 es el responsable de la depresión respiratoria y los efectos gastrointestinales, M6G, tiene menor afinidad con los receptores mu2, que en parte podría explicar estos efectos.

Como conclusiones podríamos decir que M3G esta relacionada con el efecto neuro excitatorios, estimulatorio y tiene un efecto anti analgésico, sin embargo falta evidencia para confirmar estas conclusiones, M6G tiene un rol claro en el control y manejo del dolor, pero todavía no está probado que sea superior que morfina, la variación interindividual y el polimorfismo genético es muy importante.

Bibliografía
1.- Sophy Gretton, Julia Riley. Morphine metabolites: a review of their clinical effects. European Journal of Paliative care. 2008
2.- Eveline L, Raymonda Romberg, Elise Sarton et al. Morphine 6 glucoronide: Morphines sucesor for postoperative pain relief? Anesthesia Analgesia. 2006
3.- Abbott FV, Palmour RM. Morphine 6 glucoronide: analgesic effects and receptor binding profile. Life sci. 1998.
4.- Cid Ml. Sindrome de neurotoxicidad inducida por opioides. (NIO). Rev. Soc. Esp. Dolor. 2008.
5.-Vigdis Vindenes, Ase Ripel et al. Interactios between morphine and morphine glucoronides measured by conditioned place preferente and locomotor activity. Pharmacology, Biochemistry and Behaivor. 2009.
6.- Smith TW, Alexander R. Efficacy and safety of morphine 6 glucoronide for postoperative pain relief: A randomized, double blind study. European Journal of pain. 2009.
7.- Raymonda R, Evelyn D et al. A randomized double blind placebo controlled pilot study of IV morphine 6 glucoronide for postoperative pain relief alter knee replacement. Journal of Pain. 2007.
8.- Eveline L, Benjamin C, et al. Morphine 6B glucoronide increases pain sensitivity independently of opioide receptor. Activity in mice and humans. Anesthesiology 2009.
9.- Mazoit J, Butscher K, et al. Morphine in postoperative patients: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of metabolites. Anesthesia and Analgesia. 2007
10.- Skarke Carsten, Geisslinger G, Lotsch J. Is morphine 3 glucoronide of therapeutic relevance? Journal Of Pain. 2006
11.- Hanks GW, Conribution to variability in response to opioids. Support care cancer. 2005.
12.- Motamed C, Mazoit X et al. Premtive intravenous M6G is inefective for postoperative pain relief. Anesthesiology. 2000.
13.- Binning S, Coggins S et al. Comparison of two doping regimens of morphine 6 glucoronide versus morphine for analgesia in total hip replacement. EFIC 2003.
14.- Hanna MH, Elliot KM et al. Double blind study of the analgesic efficacy of morphine 6 glucoronide versus morphine sulfate for postoperative pain relief in major surgery. Anesthesiology 2005.
15.- Arechiga G, Mille Loera J. Hiperalgesia inducida por opioides. Revista mexicana de anestesiología. 2010

Resumen a cargo de Eduardo Ordoñez.


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