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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Medicina personalizada y prescripción de opioides en dolor crónico: oportunidades y retos

El correcto manejo del dolor está llamado a convertirse en un objetivo prioritario para la gestión de la calidad en los sistemas de salud, debido a la alta incidencia y prevalencia de este problema de salud (se estima que más del 20% de los adultos pueden experimentar dolor crónico) y las consiguientes repercusiones en la utilización de recursos sanitarios y calidad de vida de los que lo padecen.

En la década pasada se ha visto un incremento dramático en el uso de opioides para el manejo de dolor crónico

La terapia a largo plazo con opioides puede no ser bien tolerada o inefectiva en un tercio de los pacientes con opioides fuertes. En adición algunos beneficios analgésicos del uso de opioides deben ser puestos en la balanza en relación a los costos, el riesgo de abuso en individuos susceptibles, y los efectos adversos negativos que incluyen constipación , nausea, sedación, depresión respiratoria y muerte. La posibilidad de hiperalgesia inducida por opioides y potencial alteración deletérea en la función y estructura cerebral deben ser también consideradas

En el presente no existen medidas bien validadas para identificar candidatos óptimos para tratamiento crónico con opioides. Esto es individuos que experimenten buen efecto analgésico a dosis estables, con limitados efectos adversos y bajo riesgo de abuso.

¿Es la medicina personalizada una solución?.

En la medicina personalizada el reto se establece en tratar no la enfermedad sino el individuo particular que la padece, adaptando los tratamientos a las características biológicas individuales de cada paciente.

La medicina personalizada elabora sistemas de prescripción genómica para elegir el mejor tratamiento y modelos para individualizar la enfermedad. Enfocado a la terapia adaptada al riesgo o bien terapia dirigida una diana.

La medicina personalizada persigue objetivos desde una perspectiva individualizada: entender la enfermedad molecularmente; comprender cómo se produce la respuesta a los tratamientos, especialmente a los farmacológicos; particularizar la respuesta y ser capaces de predecir el riesgo individual de padecer la enfermedad o de responder a un medicamento

El concepto de medicina personalizada ha recibido aumento de la atención en los últimos años, sin embargo es aun una práctica no realizada.

Estrategias de investigación para desarrollar protocolo de prescripción analgésica personalizada.

Los ensayos prospectivos, aleatorizados, controlados (ECA) con placebo son el estándar de oro para demostrar eficacia analgésica a nivel de grupo (es decir, la media de de respuesta al tratamiento analgésico versus placebo)

Mientras que los estrictos criterios de selección de la muestra, protocolo de normalización, y la naturaleza controlada de ECA son ideales para demostrar concluyentemente la eficacia analgésica en el paciente promedio, son menos que ideales para abordar la cuestión prescripción analgésica personalizada: es decir, lo que el perfil de los factores de diferencia individuales predice la analgesia óptima con el menor riesgo de abuso y menor cantidad de aspectos negativos a largo plazo

Una limitación clave de los protocolos estándar de ECA es la tamaño de la muestra necesario para tener poder estadístico adecuado para permitir el análisis de subgrupos de respuesta, además debido a su costo, los ECA son típicamente de una duración relativamente corta, con los consiguientes posibles problemas de generalización dada la frecuente naturaleza de la terapia a largo plazo con opioides.

Limitaciones de los EVA relacionados con homogeneidad de la muestra, los requisitos de tamaño de la muestra, y duración de la terapia, apuntan a los desafíos de depender exclusivamente de los ECA para construir la base de datos de los protocolos analgésicos de prescripción personalizada a desarrollar.

El desarrollo de los algoritmos de la medicina personalizada para la prescripción de analgésicos opioides para los próximos años requerirá futuros estudios utilizando diseños no aleatorios de practica basada en la evidencia para genotipos y fenotipos que permita la adquisición de amplios y diversos ejemplos de datos de seguimiento a largo plazo más reflexivos a las terapias de clínica de dolor en el mundo real.

La practica basada en la evidencia (PBE) es un estudio de cohorte observacional prospectivo que se puede utilizar para discernir la contribución relativa de intervenciones específicas (individualmente y en combinación) a los resultados del paciente, teniendo en cuenta el impacto de la diferencia individual.

La capacidad de inferir la causalidad en los estudios PBE es más limitada que con los estudios ECA. Sin embargo, el diseño del estudio PBE es muy adecuado para hacer frente a algunas de las limitaciones de los ECA. Los análisis de los datos en este tipo de estudios puede permitir el examen (aunque de una forma menos que concluyente) de los efectos de perfiles de pacientes complejos en la respuesta analgésica.

Dentro del enfoque de PBE, los datos de registros médicos electrónicos se pueden combinar con los resultados informados por los pacientes basados en computadoras para rápidamente identificar a los pacientes con las características fenotípicas y genotípicas que pueden estar asociados con el tratamiento favorable, aunque con menos certeza que con los ensayos aleatorizados controlados.

Los esfuerzos coordinados a gran escala con PBE pueden hacer que sea posible dentro de los próximos años acumular un número suficiente de pacientes con dolor crónico con las diversas características fenotípicas y genotípicas necesarias para permitir el desarrollo de algoritmos de tratamiento derivados cuantitativamente.

Sub-muestras de participantes PBE idealmente deberían también participar en estudios de laboratorio más controlados (imágenes cerebrales, pruebas de sensores cuantitativos) que puedan mejorar la interpretación de las respuestas a PBE.

Variabilidad genética

Evidencia substancial, documentan la influencia hereditaria en la diferencia individual de la vulnerabilidad para la dependencia opioide. Aproximaciones genéticas (estudios humanos y animales) soportan la diferencia hereditaria en la percepción del dolor, grado de respuesta analgésica a opioides y desarrollo de tolerancia y dependencia física a opioides.

Además de la influencia genética per se, el trabajo futuro necesita considerar el impacto de los opioides en diferencias individuales en transcripción genética, edición de ARN mensajero y traslación de proteínas.

Limitada evidencia en humanos confirma que ambas situaciones: eficacia analgésica y riesgo de abuso a opioides tienen influencia poligenica.

Aunque estos hallazgos son clínicamente interesantes, actualmente se carece de los datos genéticos necesarios para el desarrollo de la prescripción analgésica personalizada

Estos esfuerzos también tendrán que dilucidar las influencias farmacogenómicas, tanto de fármacos específicos y las que son comunes en todos agentes analgésicos opioides, sobre la farmacocinética y farmacodinámica. Estos datos ayudarán a identificar los pacientes con dolor y el agente opioide especifico con la dosis probable que brinde la analgesia más efectiva con la menor cantidad de efectos adversos.

Mecanismos de dolor crónico

La expresión fenotípica del dolor crónico refleja signos y síntomas resultados de múltiples mecanismos interactuando, ambos periféricos y centrales, con distinto impacto en la respuesta analgésica a opioides.

En el caso de dolor neuropático, los mecanismos subyacentes incluyen daño sensorial, sensibilización periférica, sensibilización central, actividad ectópica y activación inmune localizada. Los métodos estadísticos pueden distinguir distintos síntomas somatosensoriales de dolor neuropático reflejando distintas combinaciones de mecanismos subyacentes.

Los hallazgos sugieren que la contribución de los diferentes mecanismos de dolor crónico, reflejado en las características clínicas, resultados de test, pueden ser elementos útiles en personalizar los algoritmos de prescripción analgésica

Funcion de neurotransmisores y biomarcadores cerebrales.

La evidencia sugiere que los algoritmos de prescripción analgésica personalizada quizá necesitan incluir los cambios cerebrales y en neurotransmisores asociados al dolor crónico.

Una serie de estudios de imágenes cerebrales sugiere que diversas condiciones de dolor crónico, incluyendo dolor de espalda baja, síndrome doloroso complejo regional, osteoartritis, neuralgia postherpética, y dolor pélvico crónico pueden activar distintas aéreas del cerebro y estar asociadas con patrones de reorganización cerebral.

Imágenes con sustancias radiomarcadoras en individuos sanos indican que la respuesta analgésica a los opioides está relacionada con la activación selectiva en regiones especificas del cerebro ricas en receptores opioides.

Estudios de imagen con tomografía por emisión de positrones sugieren que las diferentes condiciones dolorosas (inflamatorio, neuropático, fibromialgia) podrían diferir en su

El sistema dopaminergico ha mostrado estar involucrado en el procesamiento central de las señales dolorosas. Las alteraciones en la función dopaminergica se traducen en condiciones de dolor persistente, tal como dolor de espalda baja y fibromialgia.

Entendiendo las variaciones interindividuales en el cerebro y el sistema de neurotransmisores pueden ser descubrimiento critico para los algoritmos de medicina personalizada en la terapia analgésica opioide. Aunque más estudios son necesarios, una posibilidad es que las imágenes cerebrales puedan ser usadas en la planeación del tratamiento clínico.

Otras características de los pacientes.

Existe evidencia que sugiere que el sexo masculino, animo negativo elevado, sensibilidad para el estimulo doloroso agudo en el laboratorio, niveles elevados de opioides endógenos

Tal vez la influencia de estos factores en la respuesta analgésica a la terapia opioide puede ser explicada por un mecanismo aun desconocido.

Potencial tratamiento sinérgico.

Hay indicios de que los algoritmos de prescripción analgésica personalizados necesitaran incorporar información con respecto a otros tratamientos, debido a la posibilidad de efectos sinérgicos con analgésicos opioides. El manejo de diversas propuestas no farmacéuticas para el manejo del dolor incluyendo acupuntura, entrenamientos de relajación y ejercicios de aerobics que pueden activar las vías opioides, lo cual en teoría puede alterar la respuesta analgésica opioide. Las diferencias individuales en las respuestas de los placebos pueden también estar asociadas con diferencias en la actividad de los sistemas opioides que pueden influenciar en la respuesta analgésica. La acupuntura proporciona un claro efecto, ambos acupuntura y placebo han demostrado reducir el dolor clínico en pacientes con fibromialgia por medio de mecanismos relacionados a los opioides.

Si es confirmado en pruebas controladas, la sinergia entre tratamientos no farmacéuticos y respuesta a analgésicos opioides puede permitir la reducción de dosis, potenciar la reducción de efectos secundarios, tolerancia y posibilidad de riesgo de abuso. Se necesitara conducir algoritmos de medicina personalizada para otros temas relacionados con la sinergia entre analgésicos opioides y tratamientos no farmacéuticos.

Medidas de resultados y desarrollo de protocolos analgésicos personalizados.

Una pregunta para el desarrollo de los protocolos de prescripción analgésicos personalizados es como definir analgesia adecuada. El validar el sentido psicométrico, percepción de los pacientes y reportes de que constituye eficacia de terapia adecuada podría no corresponder bien con lo que el clínico considere exitoso y realmente podría ser poco realista. La magnitud de las quejas clínicas por dolor (medidas de dolor, comportamiento del dolor), pueden también ser inconsistentes con la patología subyacente, subrayando como los resultados tradicionales clínicos subyacentes para determinar la eficacia de analgesia de opioides puedes ser influenciada por múltiples factores psicológicos no-nociceptivos

Una forma potencial de incrementar la objetividad de los resultados de estudios en dolor apunta al desarrollo de algoritmos de analgesia personalizada utilizando la tecnología de imágenes cerebrales.

Estudios en dolor crónico de espalda y pacientes de fibromialgia sugiere que la actividad en regiones especificas del cerebro o conectividad cerebral entre regiones puede rastrear la confiabilidad de la intensidad de dolor crónico .todos estos descubrimientos hacia las técnicas de imagen de cerebro sirven como medidas objetivas de respuesta analgésicas para uso en investigación incluyendo los estudios PBE.

Conclusiones.

Mientras una propuesta de medicina personalizada de prescripción de analgésico opioide es altamente deseable, en el presente no existe información suficiente para derivar algoritmos cuantitativos que permitan alcanzar los objetivos basados en genotipos o fenotipos de pacientes individuales, sin embargo estudios disponibles han identificado un número de predictores potenciales de respuestas analgésicas que ameritan posteriores evaluaciones.

La prescripción de analgesia personalizada tiene un potencial enorme en el beneficio para los pacientes al mejorar el cuidado clínico en el mundo real y optimizar la relación costo/beneficio de terapias analgésicas opioides.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Mariana Arceo Tovar (Algología, INCMNSZ).

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