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Revisión Bibliográfica: Epigenética, un modelo promisorio para el mejor entendimiento y manejo del dolor

El dolor crónico es un problema de salud pública, con reportes de que una quinta parte de la población general se ve afectada tanto en EUA como en Europa. El manejo farmacológico del dolor crónico ha visto sólo avances limitados en las últimas décadas, siendo el manejo del dolor aún dominado por los opioides y AINEs.

La sensibilización es un proceso clave en los estados de dolor crónico. Muchas condiciones crónicas dolorosas, como el dolor neuropático, todavía no pueden ser adecuadamente tratadas en la mayoría de los pacientes. La lesión nerviosa casi siempre se asocia a una fuerte respuesta inmune; un hecho omitido en la literatura, la cual tiene a enfocarse en las consecuencias del daño neuronal.

Un rasgo de estados dolorosos persistentes en una alteración dramática en la expresión de nociceptores, con un 10% del transcriptoma disregulado en modelos traumáticos de dolor neuropático. Una reducción en la expresión de los receptores opioides mu en condiciones neuropáticas parece contribuir a la eficacia limitada de los opioides en estos estados. Actualmente tenemos un entendimiento limitado de las razones y la coordinación detrás de esta cantidad de cambio transcripcional.

El término epigenética se refiere a los procesos que llevan a cambios estables y/o heredables en la función génica sin concomitantes cambios en la secuencia del ADN. Ejemplos incluyen metilación del ADN, modificación de histonas y remodelamiento de la cromatina.

Nuestro conocimiento de la epigenética ha aumentado como el resultado de muchos estudios, como el descubrimiento de las demetilasas de histonas y trabajos acerca de la distribución de señales de metilación y acetilación en líneas celulares humanas. Se han iniciado esfuerzos para secuenciar el epigenoma para crear mapas de metilación de ADN y de modificación de histonas de tantas líneas celulares como sea posible. En el dolor crónico se identifican varias áreas de control epigenético.

Los mecanismos epigenéticos confieren a las células pluripotenciales progenitoras que poseen idéntico ADN genómico, la habilidad de diferenciarse en poblaciones morfológicamente y funcionalmente distintas tales como neuronas, astrocitos y células de Schwann. Este amplio rango de diferenciación se origina de la modulación en la expresión del genoma de diferentes maneras que son heredables con cada división celular.

Además de la finalidad en diferenciación celular, la regulación epigenética es de especial interés en el sistema nervioso debido a la longevidad de las neuronas. Disímil a otros órganos corporales, la tasa de regeneración de neuronas en los sistemas nerviosos central y periférico es sorprendentemente baja, sugiriendo que las neuronas están diseñadas para sobrevivir durante décadas e incluso la vida entera del organismo. Para poder sobrevivir durante tanto tiempo, las neuronas deben poseer la mayor capacidad para adaptarse a cambios del ambiente, incluyendo estrés físico y psicológico.

La lesión e inflamación provoca cambios en las neuronas que transmiten el dolor. Recientemente, un número en aumento de investigadores han empezado a darse cuenta de la importancia de los mecanismos epigenéticos que vinculan el fenotipo y el genotipo relacionado con el dolor. Estos mecanismos pueden silenciar la expresión de genes pro o antinociceptivos.

Un mayor entendimiento de los mecanismos que hacen que la lesión e inflamación induzcan cambios en la expresión génica que lleven a cambios en la percepción de dolor nos permitiría desarrollar mejores estrategias terapéuticas.

La respuesta al dolor y la respuesta analgésica a los agentes farmacológicos muestra variabilidad interindividual, lo cual indica una base genética de la percepción dolorosa. Se han identificado numerosos genes y polimorfismos de nucléotido único (SNP) que afectan la perción dolorosa y la respuesta a drogas analgésicas. Las expectativas para una medicina personalizada eran altas luego de completar el proyecto del genoma humano, pero hasta ahora, nuestra habilidad para usar el código genético para prevenir o mejorar el dolor crónico ha sido algo limitado. Sin embargo, también las inconsistencias de estudios genéticos sugieren la posible existencia de factores independientes a la secuencia de ADN, que juegan un papel en el desarrollo de fenotipos del dolor.

Los octámeros de histonas y el ADN que los rodea forman un nucleosoma, la estructura fundamental de la cromatina. Las colas N-terminales de las histonas pueden ser modificadas por más de cien diferentes procesos que incluyen acetilación, fosforilación y metilación. Unas de las modificaciones más comunes es la acetilación. Este cambio permite que la cromatina no se compacte más, y permite a los factores de transcripción acoplarse más fácilmente. Este estado de acetilación incrementada aumenta la actividad transcripcional,y la producción de ARN de esa secuencia genética. De forma contraria, las deacetilasas de histonas remueve estos grupos acetilo con lo que suprimen la expresión génica.

Otra modificación epigenética involucra la metilación de nucleótidos de citosina del ADN. Esta metilación generalmente silencia la expresión génica ya sea mediante la prevención del acople de factores de transcripción, o mediante la atracción de proteínas que por sí mismas reprimen la transcripción génica. Se sabe que ciertos genes pueden ser reactivados aún en tejidos neurológicos especializados. El ADN del tejido neurológico es altamente metilado, y esta plasticidad potencialmente modificable de la metilación del tejido neural podría ser prometedor para la reversión del remodelamiento molecular neurológico que ocurre durante la transición entre el dolor agudo al crónico.

Es importante hacer notar que la metilación del ADN y la modificación de histonas interactúan mutuamente y trabajan en concierto para afectar la regulación epigenética de la expresión génica.

La expresión génica también puede ser controlada mediante el ARN interferente que involucra distintas moléculas pequeñas de ARN. Estas pequeñas moléculas de ARN no codificador pueden silenciar la expresión de genes al unirse con ARN mensajero e inducir subsecuente degradación del producto directo del gen. Estas moléculas pueden propagarse a través de la división celular a través de las generaciones. Los diferentes tipos de ARN interferente tienen gran promesa terapéutica y se han utilizado en experimentos animales para dolor neuropático y enfermedades neurodegenerativas, así como en ensayos humanos para combatir el cáncer.

Nuestras limitaciones terapéuticas pueden ser debidas en parte a nuestra incapacidad de prevenir los cambios epigenéticos que ocurren tras la lesión o cirugías. La expresión de genes de un paciente cambia rápidamente luego de la lesión, y más de mil genes se activan en el ganglio de raíz dorsal luego de lesión neurológica.

El campo de la medicina del dolor tiene una gran ventaja en el estudio de vías epigenéticas. Hay evidencia directa que los mecanismos epigenéticos podrían estar involucrados en el desarrollo o mantenimiento de padecimientos dolorosos crónicos. La respuesta inmunológica y la expresión de citocinas inflamatorias está bajo control epigenético. También, la función de los receptores glucocorticoides, que afecta la sensibilidad al dolor y la inflamación, es modulada por mecanismos de posttraduccionales y metilación de ADN. Además, los genes para enzimas reguladoras del dolor a nivel de SNC están hipoacetilados en estados de inflamación y lesión neurológica. Finalmente, hay modificaciones genéticas involucradas en la regulación y función de los receptores opioides, con implicaciones sobre la modulación endógena del dolor.

Debido a la asociación entre la deacetilación y el dolor, los inhibidores de deacetilasa de histona (HDACis) han sido evaluados como agentes terapéuticos, y han mostrado analgesia en dolor inflamatorio y neuropático, sin evidencia de tolerancia. El efecto clínico de estas drogas se atribuye a la reducción en la producción de citocinas inflamatorias como el TNF-a y la IL-1b. Estas drogas también aumentan la expresión de receptores mGlu2 en neuronas del GRD. La activación estos receptores inhibe la liberación primaria de neurotransmisores aferentes en el asta dorsal de la médula espinal y provee analgesia en modelos animales.

Los patrones de metilación también responden a intervenciones farmacológicas. La glucosamina previene la desmetilación del gener promotor de IL-1b, con lo cual disminuye esta citocina, la expresión de NF-kB así como la producción subsecuente de citocinas.

La acción combinada de desmetilación del ADN junto con HDACi aumenta la actividad en el sitio promotor proximal de receptor opioide mu, lo cual aumento su expresión, lo cual facilita modificaciones a largo plazo del sistema endógeno opioide.

Las terapias epigenéticas basadas en ARN interferente también son prometedores en la prevención y tratamiento del dolor crónico. Estos fragmentos de ARN pueden ser diseñados para tener como blanco a genes individuales. Se han visto resultados positivos con ARN interferente dirigido a los genes para las subunidades NR1 y NR2 del receptor NMDA, canales TRPV1, BDNF, TNF-a y canales P2X3; sin evidencia de toxicidad significativa; por lo cual podrían ser la primera terapia epigenética disponible en los próximos años.

Considerando los crecientes éxitos en el tratamiento del dolor, la epigenética sin lugar a dudas jugará un rol importante en el dolor y la analgesia durante los próximos años. Además de prometedores nuevos tratamientos, la información epigenética individual podría ser una base útil para lanmedicina personalizada, de la forma que actualmente se intenta lograr con la información genética individual. Estas terapias personalizadas futuras ser basarán en intervenciones epigenéticas que alteren la expresión transcripcional de genes relacionados a estados de dolor crónico.

Bibliografía

  • Buchheit et al. Epigenetics and the Transition from Acute to Chronic Pain. Pain Medicine 2012; 13: 1474-1490.
  • Denk F, McMahon S. Chronic Pain: Emerging Evidence for the Involvement of Epigenetics. Neuron 2012; 73: 435-444.
  • Doehring et al. Epigenetics in pain and analgesia: An imminent research field. European Journal of Pain 2011; 15: 11-16.
  • Seo et al. Epigenetics: A Promising Paradigm for Better Understanding and Managing Pain. The Journal of Pain 2013; 14(6): 549-557.
  • Sibille et al. Telomeres and epigenetics: Potential relevance to chronic pain. Pain 2012; 153: 1789-1793.

Resumen a cargo de Roberto Rodríguez (Algología, INCMNSZ).

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