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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión bibliográfica: El citocromo P450 y los opioides.

Farmacodinamia se refiere al efecto de los fármacos sobre el cuerpo y Farmacocinética se refiere a cómo el cuerpo afecta el medicamento y está influenciada por su absorción, distribución, metabolismo y eliminación, procesos que afectan a la biodisponibilidad del fármaco. Los fármacos se metabolizan a través de una serie de procesos químicos que mejoran la eliminación. Las reacciones se clasifican en dos fases:

Reacciones de Fase II: La glucuronidación es la más importante y es catalizada por la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT), que es la enzima responsable de metabolizar morfina, oximorfona, tapentadol, y la hidromorfona.

Reacciones de Fase I: Incluye reacciones como la hidrólisis y oxidación. La mayoría de los opioides son metabolizados por oxidación y este metabolismo oxidativo es catalizado por el citocromo (CY) P450 en el hígado y en los enterocitos, que son importantes en el metabolismo de primer paso de la familia de la enzima CYP3A, y participan en la reducción de la cantidad de fármaco que alcanza la circulación y se encuentra biodisponible.

La mayoría de los opioides son lipófilicos, lo que les permite cruzar fácilmente las membranas celulares y algunos al someterse al metabolismo de primer paso, sufren reducción de su biodisponibilidad.

Además de catalizar la síntesis y degradación de los esteroides endógenos, lípidos y vitaminas, el sistema enzimático CYP450 es esencial para el metabolismo del 40%-50% de todos los medicamentos, incluyendo los Opioides.

Las Enzimas del citocromo P450, CYP3A4 y CYP2D, pueden afectar el metabolismo de un individuo y llegar a conducir a la sobredosificación por opioide.

El uso de fármacos diferentes a los Opioides pero que también utilizan la vía CYP450 puede conducir a interacciones medicamentosas. Entre estos sustratos, inhibidores o inductores de CYP450 se pueden incluir a varios antidepresivos, (Por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina) inhibidores de la ciclooxigenasa-2, a los antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno,meloxicam, y celecoxib) y antiepilépticos(por ejemplo, diazepam y fenitoína).

Los medicamentos que utilizan o inhiben las vías de enzimas CYP450, tienen el potencial de prolongar o intensificar los efectos de los opioides como la Hidrocodona y oxicodona,

Cuando el metabolismo por CYP2D6 y CYP3A4 es bloqueado o reducido, las concentraciones sistémicas de los opioides puede incrementarse, lo que conduce a toxicidad y efectos adversos (somnolencia y depresión respiratoria).

Los Inhibidores de CYP2D6 tienen el potencial para obstruir los efectos del profármaco. Un ejemplo es la Codeína que requiere la biotransformación a su metabólito activo (oxidación de codeína a morfina) para producir analgesia y en la cual la alteración en su metabolismopuede presentarse como una falta de respuesta o inadecuada respuesta al fármaco (analgesia incompleta) y causar que se etiquete a un paciente como un buscador de drogas o pseudoadicto.

Los inductores de la actividad del CYP2D6 puede causar una rápida eliminación de ciertos opioides (por ejemplo, hidrocodona), minimizando de este modo la analgesia, por otra parte, se puede fomentar la rápida conversión de la codeína como profármaco a morfina, lo que puede causar una sobredosis.

Los inductores e inhibidores del CYP450 se destacan por su potencial interacción con algunos opioides. Por ejemplo, la actividad de CYP1A2 puede ser mejorado por alimentos ahumados e inducida por indol y vegetales como col y la coliflor, por la hierba de San Juan, así como por el ajo, además el CYP3A4 también puede ser inducida por el ajo y un componente de café sin filtrar llamado cafestol, algunos fitoquímicos inhiben la CYP3A4, CYP3A4 y CYP2C9.

Debido a que el hígado es el sitio principal para el metabolismo de los opioides, la insuficiencia hepática puede reducir significativamente o alterar la biodisponibilidad de un opioide y sus metabolitos.

Los opioides metabolizados por el sistema CYP450 y a través de la glucuronidación puede ser afectado por enfermedades hepáticas requiriendo el ajuste de dosis.

Las diferencias farmacocinéticas y / o farmacodinámicas entre los opioides también pueden influir en la respuesta del paciente al tratamiento con opioides. Un importante factor que afecta la farmacocinética del medicamento es su metabolismo, que se altera bajo varias circunstancias,que afectan la respuesta de un paciente a los opioides.

La base genética implicada en el metabolismo de los Opioides, las comorbilidades, la edad avanzada y la presencia de otros fármacos, son los factores que pueden causar variación en la respuesta esperada a la terapia con Opioides a una dosis estándar.

Estas consecuencias van desde la toxicidad al fármaco a las Reacciones adversas, efectos farmacológicos prolongados o falta de respuesta, así como la disminución de la dosis efectiva requiriendo dosis más altas para ser eficaz.

Más de 100 diferentes alelos de CYP2D6 han sido identificados, con diversas combinaciones en los niveles de actividad metabólica: ultrarrápidos, rápidos, intermedios y pobres.

Se debe tomar en consideración la etnia del paciente ya que puede aumentar o disminuir el índice de sospecha de interacciones metabólicas. Por ejemplo, aproximadamente el 3% -5% de los blancos suelen tener duplicaciones del gen CYP2D6, dando lugar a una expresión más alta de lo normal de la enzima y actividad ultrarrápida. Los metabolizadores rápidos tienen dos copias funcionales del gen CYP2D6, una dosificación estándar se establece para este fenotipo presente en el 70%-80% de los blancos. Los metabolizadores intermedios tienen una copia no funcional y una reducción de la función copia del gen CYP2D6, aproximadamente 10%-17% de los blancos tienen este fenotipo. Los metabolizadores pobres tienen dos alelos no funcionales del gen CYP2D6, dando lugar a una reducción de la eliminación de los fármacos metabolizados por esta isoenzima, incrementándose el riesgo de efectos adversos.

También otros factores tienen un efecto en la capacidad metabólica como la edad y el sexo. En las mujeres, los niveles sistémicos de oxicodona tienden a ser 25% mayores que en los hombres, aun a la misma dosis estándar, por lo que iniciar con una dosis baja de oxicodona es particularmente importante cuando se prescribe en mujeres.

De entre los opioides la oximorfona, tapentadol, y la hidromorfona se metabolizan principalmente a través de uridina difosfato glucuronosiltransferasa y son menos propensos a la interacción con otros medicamentos.

Bibliografía

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Resumen a cargo de Eunice Cabriales (Algología, INCMNSZ).

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