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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Buprenorfina y su efecto en el sistema ventilatorio.

Los analgésicos opioides, son una de las familias más utilizadas para el manejo de dolor agudo y crónico. Los efectos adversos (EA) que provocan, son parte de la práctica clínica cotidiana, con náusea vómito y depresión respiratoria como aquellos más frecuentes. Es este último, uno de los más importantes, dada su letalidad potencial (1).

La depresión respiratoria por opioides (DRO), se identificó en 1860 por primera vez, después de que Alexander Wood, administró una inyección de morfina a sus esposa y ella falleció. En 1960, se identificó que la DRO, está mediada por su efecto en los receptores opioides Mu. Esta teoría se afirmó con los ensayos preclínicos en ratones knock-out para receptor Mu, en los que la aplicación de Morfina, no ocasionaba DRO (1). Hoy, se sabe que para minimizar el riesgo de DRO debe entenderse la farmacología y farmacodinamia de los opioides, así como los tratamientos para revertir este efecto (1). Este trabajo se enfoca en la buprenorfina y su efecto en la ventilación de los pacientes con dolor crónico.

Farmacología de la buprenorfina.

La buprenorfina, es un analgésico opioide, lipofílico, de bajo peso molecular. Pertenece a la familia de los derivados semisintéticos de la tebaína (3)

Distribución: La buprenorfina, tiene una vida media (VM) de 3 horas (1). Tiene una unión a proteínas del 96%, principalmente a beta globulina (3)

Metabolismo: Se metaboliza por reacción de fase 1 ( N-dealquilación) en norbuprenorfina, su metabolito principal, a través de la vía del citocromo P450 CYP3A4. Después, puede pasar por glucoronidación para su eliminación. En estudios in vitro, la norbuprenorfina se une a receptores Mu, sin embargo, no se sabe si contribuye al efecto analgésico de la buprenorfina. Algunos estudios, sugieren que la depresión ventilatoria ocasionada por la buprenorfina, en realidad se relaciona con su metabolito (2)

Eliminación: La buprenorfina y sus metabolitos (buprenorfina y dos metabolitos no identificados), se eliminan por vía renal (30%) y heces (70%). El 99% del medicamento, se elimina a los 11 días de su administración (3).

Enfermedad Hepática: los estudios que compararon la disposición de la buprenorfina en sujetos sanos y con diferentes grados de severidad de enfermedad hepática, por criterios de Child-Pugh, encontraron que sujetos con enfermedad moderada y severa, tuvieron diferencias significativas en la concentración máxima (8% y 72%), área bajo la curva (64% y 181%) y vida media (35% y 57%).

La buprenorfina, es un agonista parcial del receptor opioide Mu y antagonista del receptor opioide Kappa (3). El inicio de su efecto, se presenta a los 100 minutos de administrarse una tableta sublingual (3). A pesar de su VM corta, su efecto analgésico dura más e 6 horas (2).

Evaluación del efecto de los opioides en el sistema ventilatorio.

La DRO, ocurre en aproximadamente 1 hasta 11% de los sujetos que reciben manejo opioide. Esta frecuencia, depende en gran parte de la definición que utiliza el observador para determinar depresión ventilatoria (2)

En la mayoría de los estudios, el efecto respiratorio es valorado por el observador a través de los cambios en la frecuencia ventilatoria (FV) y la saturación de oxígeno (SO2) (1). En 1990, Wheatly y colaboradores, definieron hipoxemia como una SO2 <94%, con hipoxemia moderada debajo de 90% y severa, <85%, por más de 6 minutos (1). Respectoa. La FV, se considera depresión ventilatoria severa una FV menor a 8-10 ventilaciones por minuto (1). Es necesario aclarar, que FV y SO2 son sólo surrogados del sistema ventilatorio y su información es limitada (1). Por otro lado, la ventilación minuto y la concentración arterial de CO2, son medidas directas del sistema ventilatorio, Sin embargo, son difíciles de valorar de manera continua. Por eso, los valores indirectos, son los que se reportan con mayor frecuencia.

Sumado a esto, el riesgo de presentar DRO, es mayor en pacientes que reciben una infusión constante, dispositivos de analgesia controla por el paciente y aquellos que reciben dosis altas de opioides (2). Algunas poblaciones en riesgo incluyen obesidad mórbida, síndrome de apnea obstructiva del sueño, enfermedades neuromusculares, enfermedad hepática severa, los extremos de la vida y los pacientes críticos (2). El uso concomitante de benzodiacepinas y alcohol, exacerba la DRO (2).

La buprenorfina, presenta un efecto techo en depresión ventilatoria, pero no en analgesia (2). En estudios animales, el uso del 80% de una dosis letal 50, provocaba una disminución leve de la presión parcial arterial de oxígeno, comparado con fentanilo, morfina y metadona, que provocaban una retención importante de CO2 (2). Al contrario de estos últimos opioides, la buprenorfina no disminuye el tiempo de espiración de la ventilación (2)

Los efecto respiratorios de la buprenorfina sublingual, se compararon con los efectos de la metadona en un grupo doble ciego, paralelo, comparando intervalos de dosis de buprenorfina (1, 2, 4, 8, 16, o 32) con metadona oral (15, 30, 45, o 60 mg), en voluntarios con consumo previo de opioides, no dependientes. En este estudio, la hipoventilación, no dependiente de intervención médica, se reportó con más frecuencia después de una dosis de 4mg de buprenorfina. Ambos medicamentos disminuyen la saturación de oxígeno en el mismo grado de intensidad. (3) Un estudio, que comparó el índice de seguridad de la buprenorfina y fentanilo, demostró que la razón analgesia / depresión ventilatoria era más estrecha con fentanilo (1.2) que con buprenorfina, que presentaba un margen 10 veces más amplio (2) Aunque la buprenorfina, provoca depresión ventilatoria significativa en dosis terapéuticas, este EA, presenta un efecto techo clínico, dado a su característica como agonista parcial del receptor Mu (1)
Reversión de la depresión ventilatoria inducida por buprenorfina.

Los resultados de algunos estudios, sugieren que la reversión de la DRO por buprenorfina, requiere dosis mayores de naloxona a la usual. En estudios humanos, ni el nivel de sedación ni la DRO inducida por buprenorfina, en dosis de 0.3 mg/70Kg, pudo revertirse con naloxona en dosis altas (10mg). Se cree que este fenómeno, se debe a la cinética lenta de la interacción de la buprenorfina con los receptores Mu (1)

Otro estudio realizado en humanos, que buscaba la reversión de la buprenorfina intravenosa en dosis de 0.2mg, demostró que dosis usuales de naloxona (0.8mg), no mostraban efecto en la reversión de la buprenorfina. Sin embargo, el uso de dosis entre 2 a 4mg de naloxona, demostraba una reversión completa. Este efecto, desaparecía con la aplicación de 5 a 7 mg de naloxona, con lo cual, se describió un efecto campana para la reversión de buprenorfina por naloxona. Estos datos, sugieren que es posible la reversión de buprenorfina con naloxona, pero depende de la dosis administrada y su relación dosis-respuesta, presenta una forma de U invertida (4)

Dado que la VM de a naloxona es menor a la de la buprenorfina, la DRO inducida por buprenorfina, supera el tiempo de efecto de la naloxona en una dosis única en bolo. Se recomienda un esquema con una dosis en bolo de naloxona de 2 a 3 mg, seguida de una infusión continua de 4 mg/h. Se espera la reversión completa en un intervalo de 40 hasta 60 minutos (4).

Bibliografía

  1. Dahan A et al. Incidence, Reversal, and Prevention of Opioid-induced Respiratory Depression. Anesthesiology 2010; 112:226 38.
  2. Davis M et al. Twelve Reasons for Considering Buprenorphine as a Frontline Analgesic in the Management of Pain. J Support Oncol, 2012 xx:xxx.
  3. Subutex (buprenorphine sublingual tablets) for sublingual administration. Highlights of prescribing information. FDA, 2018.
  4. Van Dorp E, Dahan A et al. Naloxone reversal of buprenorphine-induced respiratory depression. Anesthesiology, 2006; 105:517.

Resumen a cargo de José Miguel Rodríguez Castañón (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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