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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Duloxetina en el manejo de dolor crónico.

Este trabajo, es una revisión sobre la farmacología y las indicaciones actuales del uso de la duloxetina como parte del tratamiento para el alivio del dolor crónico.

1. Descripción de la duloxetina.

La duloxetina es un inhibidor selectivo de la recaptura de la serotonina y norepinefrina (ISRSN). Su fórmula química es (+)-(S)-N-methyl-?-(1-naphthyloxy)-2-clorhidrato de tiofenopropilamina. (1)

2. Farmacocinética de la duloxetina.

Absorción. La absorción de la duloxetina, inicia a las dos horas de haberse administrado. Llega a sus concentración sérica máxima a las 6 horas. (1)

Distribución. Su volumen de distribución aparente es de 1640 L. La concentración sérica en estado estable, se obtiene a los 3 días de su administración. Tiene una unión a proteínas alta, del 90%, principalmente con albúmina y alfa 1 glicoproteína. (1)

Biotransformación. La vía principal de metabolismo es a través de la oxidación y conjugación del anillo naftilo, por el citocromo P450, isozimas CYP1A2 y CYP2D6. Los metabolitos identificados con mayor frecuencia en el plasma, son: 4-hydroxy duloxetina glucurónido and 5-hydroxy, 6-methoxy duloxetina sulfato. Estos metabolitos, parecen no tener efecto clínicamente significativo. (1)

Eliminación. La vida media es de 12 horas (rango de 8 a 17h). Casi el 70% de la duloxetina, se elimina como metabolitos, 20% es eliminado en heces. (1)

Enfermedad hepática. Se debe evitar su uso es sujetos con enfermedad hepática severa o cirrosis. (1)

Enfermedad renal cónica. Se debe evitar su uso en sujetos con una tas de filtrado glomerular menor a 30mL/min. (1)

3. Farmacodinamia de la duloxetina para dolor crónico.

Mecanismo de acción. La duloxetina, es un potente inhibidor de la recaptura de la serotonina y noradrenalina e inhibidor leve de la recaptura de dopamina. Teóricamente, genera analgesia al aumentar la potencia de la vía inhibitoria descendente de dolor del cerebro hacia la médula espinal. (1)

Síndrome serotoninérgico. Debe de evitarse la administración de inhibidores de MAO, linezolid o azul de metileno, ya que inhibe el metabolismo de la serotonina. Se recomienda un intervalo mínimo de 5 días entre la suspensión de duloxetina y el inicio de MAO o de 14 días para el caso inverso. Otros medicamentos serotoninérgicos que aumentan el riesgo de este síndrome, son: triptanos, antidepresivos tricícliclos, fentanilo, litio, tramadol, buspirone, anfetaminas. (1)

Riesgo de sangrado. Los medicamentos del grupo ISRSN, como la duloxetina, aumentan el riesgo de sangrado e.g., gastrointestinal, hemorragia postparto, equimosis, hematomas, epistaxis, petequias y hemorragias que amenazan la vida. (1)

Hipotensión ortostática, caídas y síncope. Se ha reportado estos efectos con dosis terapéuticas. El riesgo es más alto en la primer semana de tratamiento, pero puede presentarse en cualquier momento, sobretodo con los incrementos de la dosis. Este riesgo, se asocia a la disminución de la presión ortostática arterial. (1)

Glaucoma de ángulo cerrado. La dilatación de la pupila por la administración de antidepresivos, puede provocar una exacerbación de glaucoma de ángulo cerrado en sujetos con ángulo estrecho sin iridectomía permeable. (1)

Reacciones cutáneas. Se ha reportado la incidencia de reacciones severas como síndrome de Steven Johnson y eritema multiforme. (1)

Reacciones adversas más comunes. Náusea (23%), cefalea (14%), boca seca (13%), insomnia (9%), somnolencia (10%), estreñimiento (9%), mareo (9%), fatiga (9%). (1)

4. Indicaciones actuales en el manejo de dolor crónico.

Hasta octubre de 2019, la administración de medicamentos y alimentos de los EEUU (FDA), ha aprobado el uso de duloxetina para: 1) Trastorno depresivo mayor; 2) Trastorno de ansiedad generalizada; 3) Dolor por neuropatía diabética periférica; 4) Fibromialgia; 5) Dolor músculo-esquelético crónico. La dosis máxima es de 120mg/día y sólo se recomienda para trastorno depresivo mayor. (1)

Dolor por neuropatía diabética periférica. La FDA, recomienda una dosis inicial de 60 mg/día. A la fecha, no existe evidencia suficiente que justifique que una dosis mayor a 60mg/día, ofrezca beneficio analgésico adicional (1). En pacientes con nefropatía diabética, se recomienda iniciar con una dosis de 30mg /día y titularlo progresivamente. Un estudio prospectivo, publicado en 2019, comparó el tratamiento con duloxetina 60mg/día contra pregabalina 300mg/día en una muestra de 161 sujetos (82vs79) con dolor por neuropatía DM, con un seguimiento de 12 semanas, valorado por escala visual análoga (VAS). Sus resultados, sugieren que la duloxetina y pregabalina, presentan una eficacia similar en el control de dolor (porcentaje de cambio de dolor (VAS) -58.9% vs -70.45%, p<0.001) (3)

Fibromialgia. La FDA, recomienda una dosis inicial de 30 mg/día por una semana para permitir que el paciente se adapte al medicamento y después titularlo a la dosis blanco de 60mg/día. A la fecha, no existe evidencia suficiente que justifique que una dosis mayor a 60mg/día, ofrezca beneficio analgésico adicional (1). Su eficacia ha sido limitada para este modelo de dolor crónico. Una revisión sistemática publicada en septiembre 2018, en Cochrane, que incluyó 18 estudios con 7903 sujetos, del uso de antidepresivos duales (duloxetina y milnacipram), para fibromialgia, reportó que no hubo diferencias en la reducción de 50% o más en la severidad de dolor, comparado con placebo (1274 / 4104 (31%) vs 591 / 2814 (21%), (risk difference, RD) 0.09, 95% Intervalo de confianza (IC) 0.07 a 0.11; NNTB 11, 95% IC 9 a 14). Sin embargo, sí presentaron una mejoría estadísticamente significativa en la impresión global de cambio, al compararse contra placebo (SMD -0.20, 95% IC -0.25 a -0.15; NNTB 11, 95% CI 8 a 14). Duloxetina y milnacipram, no tiene efecto clínicamente significativo en fatiga (SMD -0.13, 95% IC -0.18 a -0.08; NNTB 18, 95% IC 12 to 29), comparado con placebo. Tampoco hubo diferencia entre duloxetina, milnacipram y placebo para los trastornos del sueño (SMD -0.07; 95 % IC -0.15 a 0.01) ni en la mejoría de calidad de vida (SMD -0.20, 95% IC -0.25 a -0.15; NNTB 11, 95% IC 8 to 14). Estos resultados sugieren que sólo una minoría de los pacientes con fibromialgia, pueden presentar un beneficio sintomático considerable sin efectos adversos desarrollados con duloxetina o milnacipram (4)

Dolor músculoesquelético crónico. La FDA, recomienda una dosis inicial de 30 mg/día, con una dosis blanco de 60mg/día. A la fecha, no existe evidencia suficiente que justifique que una dosis mayor a 60mg/día, ofrezca beneficio analgésico adicional (1). Un estudio prospectivo publicado en 2019, comparó la eficacia de la duloxetina (60mg /día) contra gabapentina (600mg/día) y paracetamol (2g/d), en un modelo de osteoartritis (OA) de rodilla con intensidad moderada a severa, en una muestra de 150 sujetos valorado con el indice WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), que evalúa dolor en una escala de VAS y funcionalidad. Sus resultados, sugieren que la gabapentina y duloxetina presentan una eficacia similar en el control de dolor (porcentaje de cambio de dolor VAS, -63.36% vs -61.45% vs -31.3%, p<0.001) y mejoría de la funcionalidad (porcentaje de cambio en escala de funcionalidad -69.3% vs -68.36% vs 59.82%, p< 0.001) a los 3 meses de tratamiento. (2)

Bibliografía

  1. Cymbalta (Duloxetine Delayed-Release Capsules) for Oral Use. Highlights for prescribing information. FDA, EUUU. Update 10, 2019.
  2. Enteshari-Moghaddam A et al. Efficacy of duloxetine and gabapentin in pain reduction in patients with knee osteoarthritis. Clin Rheumatol. 2019.
  3. Shahid W et al. Comparison of the Efficacy of Duloxetine and Pregabalin in Pain Relief Associated with Diabetic Neuropathy. Cureus. 2019
  4. Welshc P et al. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) for fibromyalgia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2018.

Resumen a cargo de José Miguel Rodríguez Castañón (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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