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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Cannabidiol en el tratamiento de enfermedades mentales.

“Cada acto de percepción es hasta cierto punto, un acto de creación, y cada acto de memoria es hasta cierto punto, un acto de imaginación”
Oliver Sacks.

La humanidad ha asociado el uso de Cannabis sativa con sus propiedades terapéuticas desde hace más de cien años. Aun así, la medicina moderna aún no define el potencial y las aplicaciones terapéuticas de los extractos cannabinoides. El uso de autorizado de C. sativa aun aún es limitado un pequeño grupo de enfermedades como colitis, dolor en múltiple esclerosis, estimulación de apetito y cáncer, esto mediante la acción del trans-delta9-tetrahidrocannabidiol (D9-THC), el cual es también es responsable de los efectos psicoactivos de la C. sativa. (1)

El cannabidiol (CBD), fitocannabinoide que carece de efectos psicoactivos y que es el segundo fitoactivo más activo después del D9-THC, representa una farmacoterapia potencial para tratar síntomas de varios trastornos neuropsiquiátricos como las adicciones, ansiedad y psicosis, trastornos de la motilidad y epilepsia. A pesar de su utilidad clínica del CBD, su mecanismo farmacológico aun es poco claro, siendo que además de la interacción con el sistema endocannabinoide (ECS), puede también interactuar con serotonina, adenosina, dopamina y receptores opioides. (1)

El sistema endocannabinoidee engloba la activación de receptores cannabinoides y otros blancos no cannabinoides. El 2-araquidonilglicerol (2-AG) y anandamida, son los endocannabionoides más característicos, y tienen distinta afinidad para estos blancos. El 2-AG actúa como un agonista de los receptores CB1 y CB2, mientras que la anandamida tiene una menor afinidad para los receptores cannabinoides que funciona como un agonista de los receptores de potencial transitorios de vaniloide 1 (TRPV1). La señalización endocannabinoide modula la actividad neuronal en los circuitos del miedo y ansiedad. Varios genes que se asociación con este sistema han sido relacionados con los trastornos de ansiedad. El estrés post-traumático ha sido asociado con una disminución en los niveles séricos de 2-AG, mientras que los niveles de anandamida están relacionados con síntomas del trastorno por estrés post-traumático (TEPT). (2)

La señalización endocannabinoide por ende esta idealmente posicionada para modular la actividad neuronal y plasticidad sináptica en los circuitos del miedo y la ansiedad. En términos de los efectos dependientes del receptor canabinoide de Cannabidiol (CBD) en la regulación del aprendizaje del miedo, el CBD incrementa los niveles de anandamida mediante la inhibición su transportador y degradación. El CBD también se une a proteínas de unión a ácidos que transportan anandamida intracelularmente para su degradación. La infusión con CBD sistémico en áreas discretas de los circuitos del miedo antes o después del condicionamiento al miedo reduce la codificación de la memoria de dicho condicionamiento. El CBD también reduce la expresión del miedo aprendido. La re consolidación es alterada por el CBD después del recuerdo del miedo, mientras que la extinción es potenciada mediante la administración de CGD sistémica o central. (2)

Diversos mecanismos farmacológicos pueden ser los causantes de los efectos terapéuticos del CBD, pero si regulación de las conductas ansiosas y aprendizaje del miedo envuelve a los recetores 5-HT1A, el receptor de potencial transitorio vaniloide 1 (TRVP1) y la señalización endocannabinoide. Los efectos en agudo de CBD administrada vía oral en la ansiedad y regulación del aprendizaje al miedo son dosis dependiente, con dosis bajas e intermedias más efectivas. 2 Estudios clínicos han mostrado que una sola dosis de CGB de 300-600 mg/kg reduce la ansiedad en voluntarios sanos durante estudios de neuroimagén o en pruebas para tratar la fobia social. (1)

Entre los mecanismos antidepresivos del CBD, el efecto sobre los receptores 5-HT1A es el que está más implicado en la regulación del afecto. Los receptores 5-HT1A son expresados en los núcleos dorsales del rafe (DRN) en neuronas serotoninérgicas e interneuronas glutamatérgicas. También se encuentra localizado en interneuronas corticales y células piramidales que modulan el flujo de nuerotransmisores. Además el sistema endocannabinoide también está implicado en el control de la liberación de serotonina y glutamato en diferentes locaciones. (3)

Investigaciones futuras se requieren para elucidar como el CBD actúa sobre los receptores 5-HT1A. Una teoría es que la potenciación serotoninérgica y glutamatérgica, a través de la modulación alósterica de los recetores 5-HT1A podría ser la causa de los efectos antidepresivos rápidos del CBD. En la corteza prefrontal, el CBD podría potenciar la función inhibitoria de los receptores 5-HT1A sobre las interneuronas GABA, favoreciendo la señalización en las áreas post-sinápticas. Este aumento en la transmisión gutamatérgica, a través de las proyecciones piramidales hacia los DRN, podrían estimular el disparo neuronal serotoninérgico, llevando a un incremento de este neurotransmisor en la corteza prefrontal medial. En los DRN, el CBD podría reducir el efecto inhibitorio de las neuronas GABA, llevando a un aumento del disparo de las neuronas de serotonina. El CBD también disminuye la función de los receptores somatodendritícas de 5-HT1A los cuales tienden a inhibir el rango de disparo de las neuronas de serotonina en los DRN. (3)

El rol del sistema endocannabinoide en la fisiopatología de la esquizofrenia tiene evidencia. Los estudios epidemiológicos sugieren que el uso de cannabis incrementa el riesgo de desarrollar esquizofrenia y disminuye la edad a la que se puede iniciar el padecimiento. Mientras que el D9-YHC puede contribuir al inicio de la esquizofrenia y de psicosis secundaria al consumo de sustancias (SUD), el CBD puede tener efectos opuestos o beneficios. El CBD tiene la propiedad de contrarrestar los síntomas psicóticos y el deterioro cognitivo asociados al D9-THC. Estos efectos son posibles debido al efecto contrario del CBD en regiones implicadas en la psicosis como el estriado, hipocampo y corteza prefrontal. Igualmente, se ha observado que el CBGD pudiera tener efectos beneficios en el consumo de sustancias, dado que la evidencia de estudios clínicos sugiere que el CBD disminuyen los efectos de la abstinencia. (4)

Leweke et al, en 2012 llevaron a cabo un estudio doble ciego controlado aleatorizado en el que 39 pacientes con psicosis aguda fueron tratados con CBD (N=20) o amisulpiride 800 mg (N=19) por 4 semanas, siendo que en ambos tratamientos hubo mejoría clínica, con una disminución en la intensidad de síntomas positivos y negativos. Sin embargo, en el tratamiento con CBD se tuvo un perfil menor de efectos secundarios en ganancia de peso, síntomas extrapiramidales, niveles de prolactina y funcionamiento sexual. En este estudio los niveles de anandamida sérica fueron medidos antes y después del tratamiento con CBD o amisulpiride y su relación con los síntomas psicóticos. En los pacientes con CBD, se mostró un aumento significativo en los niveles de anandamida lo que se correlaciono con la mejoría de los síntomas psicóticos. Estos resultados, sugieren que los niveles séricos de anandamida podrían ser biomarcadores de la eficacia del tratamiento con CBD. En el estudio clínico aleatorizado más grande realizado por Mc. Guire (2018) analizo el efecto el efecto de seis semanas de tratamiento con CBD (1000 mg/día) junto con un antipsicótico en 88 pacientes con síntomas de esquizofrenia moderados (PANSS >60). Después de 6 semanas, los síntomas y la impresión clínica global mejoraron significativamente en el grupo de CBD comparado con el placebo. (4)

La enfermedad de Alzheimer (EA), el segundo tipo de demencia más común en nuestro medio, caracterizada por placas seniles, debido a la acumulación de beta amiloide y marañas neurofibrilares, causados por la agregación de la proteína Tau hiperfosforilada. El CBD in vitro inhibe la hiperfosforilación de tau y reduce la producción de beta amiloide. Además, el tratamiento con CBD in vivo ha mostrado en reducir los déficits cognitivos en un modelo doble en ratones de EA. Los efectos antiinflamatorios y neuroprotectores del CBD pudieran estar conectados a su propiedad de reducir iNOS, GFAP, la proteína de unión a calcio B y el NF-KB. 1 Estudios preclínicos sugieren que el CBD puede reducir el daño al sistema nervioso central y la respuesta neuroinflamatoria asociada a la EA. El CBD ha mostrado de proteger contra la perdida de la memoria, promoviendo la neurogenésis a nivel hipocampal. Las investigaciones también están enfocándose en el uso de CBD y otros fitoquímicos para tratar síntomas asociados a la demencia (síntomas neuropsiquiátricos). (5)

Los trastornos del espectro autista, caracterizado por un déficit en la conducta social y síntomas neuropsiquiátricos, y con una etiología aun hoy en día incierta. Los estudios sugieren que los déficits sociales provienen de un funcionamiento alterado del sistema de recompensa Considerando el rol del sistema endocannabinoide en el control de la respuesta emocional, se ha hipotetizado que este sistema está relacionado con el fenotipo autista. Además, un estudio reciente encontró niveles más bajos de anandamida en pacientes con autismo comparado a pacientes san 1os, sugiriendo la relación del sistema endocannabinoide en la patofisiología del espectro autista. Otros estudios han demostrado una interacción entre el sistema endocannabinoide y la oxcitocina en la mediación de la recompensa social. El posible mecanismo de acción del CGD es basado en la activación de TRPV2 el cual podría tener un rol en la regulación de la liberación de oxcitocina y vasopresina. Además, estudios preliminares mostraron el receptor CB2 se encuentra expresado de manera elevada en las células mononucleares de niños con autismo comparado a controles sanos. (1)

Bibliografía

  1. Premoli, M., Aria, F., Bonini, S. A., Gianoncelli, A., Pina, S. Della, Memo, M., & Mastinu, A. “Recent advances and new insights neuropsychiatric disorders treatment”. Life Sciences (2019).
  2. Papagianni, E. P., & Stevenson, C. W. “Cannabinoid Regulation of Fear and Anxiety?: an Update”. Current Psychiatric Reports (2019) 21:38.
  3. Campa, L., Linge, R., Jim, L., & Pilar-cu, F. “Cannabidiol induces rapid-acting antidepressant-like effects and enhances cortical 5-HT / glutamate neurotransmission?: role of 5-HT 1A receptors”. Neuropharmacology 103 (2016), 16–26.
  4. Batalla, A., Janssen, H., Gangadin, S. S., & Bossong, M. G. “The Potential of Cannabidiol as a Treatment for Psychosis and Addiction?: Who Benefits Most?? A Systematic Review”. Journal of clinical medicine (2019) 8, 1058.
  5. Karl, T., Garner, B., & Cheng, D.. “The therapeutic potential of the phytocannabinoid cannabidiol for Alzheimer ’ s disease.” University of Wollongong. Research Online (2017) 28, 142–160.

Resumen a cargo de Homero Maldonado Mendoza (Psiquiatría de enlace, INCMNSZ).


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