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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Dolor por neuropatía diabética.

Diabetes mellitus, es una de las causas más frecuentes de neuropatía en el mundo (1). El estudio de cohorte de neuropatía diabética de Rochester, publicó una prevalencia e 66% en DM2 y 59% en DM1 (2). La polineuropatía simétrica distal dependiente de distancia, es la forma más frecuente, afectando entre 50% y hasta el 90% de esta población (1,2). Las consecuencias clínicas más importantes son ulceraciones en el pie y dolor por neuropatía diabética, el cual, se presenta entre 10 hasta 50% de los pacientes (1,2). Actualmente el origen del dolor y su tratamiento, siguen siendo tema de investigación. Este trabajo, tiene como objetivo describir algunos aspectos importantes sobre el dolor por neuropatía diabética.

¿Cuáles son las características del dolor por neuropatía diabética (NDM)?

Los pacientes, pueden no relacionar la enfermedad de DM con su dolor. Pueden creer que el dolor es parte del proceso del envejecimiento. Hasta 12% de los pacientes no reportan su dolor con el médico y 40% han sido diagnosticados, pero no han recibido tratamiento, en el Reino Unido. (2)

El dolor por NDM, se describe con un inicio súbito y gradual. Lo más común es que sea de progresión lenta. Algunos pacientes, experimentan neuropatía proximal (e.g., muslo, cadera, glúteos), otros pueden presentar neuropatía focal, resultando en la debilidad de un grupo muscular específico (3). Cuando es una neuropatía simétrica distal dependiente de longitud, la causa más frecuente, puede ser inIcialmente en los pies, de manera bilateral e ir progresando en dirección cefálica. Cuando llega a nivel de las rodilla, puede también iniciar en las manos. (1,2). Las características dolor son tipo quemazón, descarga eléctrica, sensación de frío doloroso, lacinante y/o punzante (1,2). Puede acompañarse de zonas de hormigueo, pinchazos, entumecimiento y escozor. En la exploración física, se identificanzonas de alodinia mecánica al roce, hipoestesia al tacto o al piquete (1). Su temporalidad es irruptiva, de predominio nocturno. La intensidad es moderada a severa. La media de intensidad al momento del diagnóstico con una escala ENA, es 5.3 /10 pts. La mayoría de los pacientes requieren manejo farmacológico al momento de diagnóstico (2). Este dolor, afecta la calidad de vida y la funcionalidad. Provoca alteración del sueño, tanto insomnio temprano como tardío.

¿Cuáles son los factores de riesgo asociados a dolor por NDM?

Algunos factores asociados a dolor por NDM incluyen: 1) edad avanzada; 2) género femenino; 3) consumo de tabaco; 4) consumo de alcohol; 5) aumento en la tolerancia a la glucosa; 6) Obesidad; 7) duración de la enfermedad (1,2). Es importante recalcar que la intensidad del dolor no está asociado con la severidad de la neuropatía (1,2).

¿Cuál es el origen del dolor por NDM?

Algunas teorías, proponen explicar el dolor relacionado a neuropatía diabética a partir de: 1) Los cambios vasculares y la isquemia ocasionada de los nervios periféricos; 2) La activación de células gliales por alteración metabólica y autoinmune; 3) Los cambios en la expresión de los canales de sodio y calcio; 4) Los mecanismos de dolor central, como incremento en la vascularidad del tálamo y alteración de las vías ascendetes y descendentes (1).

Estrés metabólico. Las alteraciones metabólicas, se consideran la causa principal de neuropatía diabética. La hiperglicemia constante, provoca sobreactivación de la vía de los polioles, que genera la acumulación del sorbitol, compuesto formado a partir de la glucosa. El sorbitol, se oxida a fructosa, a través de la enzima frustosa deshidrogenosa, la cual, actúa a partir de la reducción de compuesto de nicotinamida adenina dinucléotido (NAD) a NAD reducida (NADH). La teoría más aceptada sobre el mecanismo de la vía del poliol para el daño neuropático, es el aumento de la concentración intracelular de moléculas de NADH, que provoca la disminución de la regeneración de moléculas de glutation y la acumulación de compuestos glucosilados. La depleción de glutation, es la causa principal de estrés oxidativo (1).

Estrés por radicales libres de oxígeno. El estrés oxidativo, es resultado de un aumento en la formación de radicales libres de oxígeno y de una menor actividad de las defensas antioxidantes del cuerpo. Aparte de la vía del poliol, existen otras vías de estrés oxidativo por: 1) autoxidación de la glucosa y sus metabolitos; 2) acumulación de compuestos glucosilados; 3) alteración de la función mitocondrial; 4) activación de la proteína quinasa C (PCK); 5) sobreactivación de la vía la hexosamina. Sumado a lo anterior, la acumulación de especies reactivas de nitrógeno, en especial el peroxinitrato, parece tener un papel importante en el desarrollo de DM y sus complcaciones (1).

Cambios microvasculares. En estudios clínicos, se ha determinado la disminución de la perfusión tanto de nervios, como de la piel. Esta alteración vascular, provoca isquemia nerviosa, ocasionada por el engrosamiento de la pared del nervio y el depósito de componentes hialinos en la lámina basal de los vasos sanguíneos que nutren los nervios. Estas alteraciones, se deben al transporte de proteínas plasmáticas del espacio vascular hacia el endoneuro. Otros factores asociados a isquemia nerviosa son el efecto directo de la glucosa. una disfunción simpática que ocasiona un mayor flujo sanguíneo. La isquemia nerviosa, provoca pérdida de los segmentos nerviosos en los tramos proximales y distales, retracción de los axones y desmienlinización (1).

Proliferación de canales. La teoría más aceptada del origen del dolor neuropático, es que el daño nervioso, provoca la creación de focos ectópicos de potenciales de acción, los cuales son interpretados por el SNC como dolor, disestesias o parestesias. Estos focos ectópicos, se caracterizan por la expresión de nuevos canales iónicos, que provocan la hiperexitabilidad de la fibra nerviosa. Los canales de sodio regulados por voltaje, en especial Nav 1.3 y 1.7, 1.8, 1.9 están regulados a la alta en los ganglios de la raíz dorsal (1,2). Otros canales afectados son los de calcio regulados por voltaje. La glucosilación de los canales Cav 3.2, aumenta a densidad de la corriente, acelera la cinética y también incrementa el número de canales en la membrana neuronal (1).

Activación de la microglia. La activación normal de la microglía (i.e, la activación persistente de los astrocitos por más de 4 semanas, el tiempo normal en un paciente no diabético), provoca la expresión de canales de sodio Nav 1.3, en los ganglios de la raíz dorsal, el mecanismo probable es activación de quinasas activadas por mitogeno P38. (1)

Sensibilización Central. En el dolor por neuropatía diabética, las aferencias sensitivas primarias están sensibilizadas, lo cual, provoca hiperactividad en el asta dorsal y cambios por neuroplasticidad en las neuronas del SNC. Algunas causas identificadas que contribuyen a la hiperactividad son: 1) Mayor liberación de glutamato por las neuronas aferentes primarias hacia los receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA); 2) El aumento de la expresión de receptores NMDA en la membrana; 3) Aumento de la expresión de proteínas de unión a la vía de señalización de AMP cíclico. Por otro lado, parece haber una disminución en la expresión de receptores GABAb, asociados a la inhibición de la actividad realizada por los receptores NMDA, a través de la inhibición directa de canales de calcio regulados por voltaje y apertura de canales de potasio que restituyen la polarización de la membrana. (1)

Plasticidad Cerebral. Los cambios funcionales en el procesamiento de dolor en SNC, asociados a dolor por NDM, son: 1) El Tálamo, específicamente, el núcleo ventral posterolateral (VPL), el área principal que recibe los estímulos nociceptivos, que recibe sus señales a partir del tracto espinotalámico. En estudios preclínicos, se ha demostrado aumento de la actividad de este núcleo ante estímulos nociceptivos y no nociceptivos. En estudios clínicos, se ha identificado un incremento en el flujo sanguíneo de esta área, al comparar pacientes con dolor y sin él, considerado como reflejo de una mayor actividad neuronal; 2) La corteza cingular anterior, involucrada en el procesamiento de la dimensión afectiva y motivacional, tiene una mayor concentración de glutamato, lo cual puede provocar una activación sostenida del área, generando una percepción negativa constante del componente afectivo del dolor; 3) La médula rostroventromedial (RVM), es una estructura que recibe información directa del área gris periacueductal, que resume información de otras estructuras como la amígadala y el hipotálamo. En la RVM, se han identificado 3 clases de neuronas: a) Células ON que son pronociceptivas; b) células OFF que son antinociceptivas y c) células neurales cuya función sigue en estudio. En estudios preclínicos, hay evidencia de una disminución en la población OFF y aumento en la población ON, misma que también presenta mayor actividad basal. Lo cual, puede asociarse a la hiperalgesia mecánica; 4) Neurotransmisores. a) disminución de los niveles de norepinefrina en áreas supraespinales; b) incapacidad de secreción de serotonina (5-HT ) inducida por el sistema opioide; c) aumento de los niveles de norepinefrina y serotonina en médula espinal y RVM; d) niveles bajos de GABA; e) niveles altos de glutamato en el tálamo.

Bibliografía

  1. Schreiber A et al. Diabetic neuropathic pain: Physiopathology and treatment. World Journal of Diabetes, 2015; 6(3) 432:444
  2. Sloan G. A new look at painful diabetic neuropathy. Diabetes Research and Clinical Practice. 2018 Oct;144:177-191.
  3. Ryah J. Diabetic Peripheral Neuropathy and Associated Pain: Emerging and Updated Research. Clinical Therapeutics/Volume 39, Number 6, 2017.

Resumen a cargo de José Miguel Rodríguez Castañón (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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