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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Uso de ketamina en dolor crónico y depresión.

La ketamina es un derivado de la fenciclidina, fue sintetizada por primera vez en 1962 debido a la necesidad de compuestos que produjeran menos alucinaciones que, a fenciclidina, el primer estudio en humanos se realizo en 1964 y la droga fue introducida en la práctica clínica en 1970. La ketamina es clasificada por la FDA como agente de inducción anestésica en dosis que van en un rango de 1 a 4.5mg/kg. En consecuencia, hay una ausencia en la regulación de dosis subanestésicas para dolor crónico y depresión. Sin embargo, muchas revisiones han sido publicadas acerca del uso de la ketamina en dolor crónico. (Orhurhu, Orhurhu, Bhatia, & Cohen, 2019),(Peltoniemi, Hagelberg, Olkkola, & Saari, 2016)

Fue usa en un principio en el campo de batalla como anestésico, y agente sedante para niños poco cooperadores y en medicina veterinaria. Sin embargo a partir de 1980 fue disminuyendo su uso por los efectos psicotomiméticos, actualmente ha tenido un renacimiento debido a su potencial terapéutico en manejo de dolor, neurología y psiquiatría. (Orhurhu et al., 2019)

Químicamente la ketamina tiene una estructura quiral que consiste en dos enantiómeros, S(+)- ketamina y R(-)- ketamina debido a su a un carbono asimétrico en la posición C2, para el uso humano existe una presentación racémica y S-ketamina son actualmente disponibles. Es liposoluble lo que significa que rápidamente cruza la barrera hematoencefálica, la biodisponibilidad es reducida (8—24%).

Tiene un metabolismo oxidativo lo cual la hace vulnerable a múltiples interacciones, es N-desmetilado a NORKETAMINA (80%), el cual es considerado el mayor metabolito en humanos y es farmacológicamente activo y posteriormente se transforma en 6-hidroxinorketamina. Después de la ingesta oral de ketamina, norketamina tiene concentraciones plasmáticas mucho mayores y puede ser medida en plasma a los 2-3 min después de su administración IV, la concentración plasmática máxima es alcanzada a los 30-60 min.

Los metabolitos son excretados por bilis y orina después de la glucoronidación y los microsomas hepáticos desmetilan los isómeros de manera similar. La inhibición de citocromo P450 (CYP) 3A, CYP2B6 Y CYP2C9 disminuyen la N- desmetilación de la ketamina, y se depende de CYP3A Y CYP2B6 durante la absorción y eliminación. El isómero S (+)- tiene más afinidad a los receptores de NMDA que su presentación racémica, y menos dosis es necesaria para producir analgesia y anestesia. Su efecto se debe principalmente a un antagonismo no competitivo en los receptores NMDA, estos receptores son activados por aminoácidos excitatorios como el glutamato. La activación del NMDA está involucrada en la transmisión y modulación del dolor y contribuye en le fenómeno de sensibilización central en la presencia de estimulación repetida de las fibras C espinales, los NMDA incrementan su actividad espontánea, lo cual teóricamente el uso de ketamina bloquea este fenómeno y previene la aparición de dolor crónico.

La S-ketamina tiene 2-3 veces más afinidad por los receptores opioides que la R- ketamina. También se ha observado que se inhibe a recaptura neural y extraneural de catecolaminas, causando un estado hiperadrenérgico que incrementa la concentración de norepinefrina en la circulación. La ketamina no tiene efecto sobre los receptores GABA, también tiene un efecto inhibitorio en receptores muscarínicos lo cual explica el incremento de las secreciones bronquiales y la secreción de moco. También tiene efecto de anestésico local puesto que bloquea los canales de calcio dependientes de voltaje, sin embargo, este efecto es menos potente que la lidocaína

Hay varios estudios que describen el uso de la ketamina para manejo de dolor crónico y agudo, también su uso como antidepresivo en pacientes que no han respondido con los fármacos tradicionales también parece ser efectiva en el tratamiento de estatus epiléptico refractario. Se ha descrito el uso del fármaco ampliamente en el contexto peri operatorio, se han hecho estudios acerca de su uso en dolor crónico (migraña, fibromialgia, dolor isquémico y dolor neuropático) sin embargo estos estudios se han suspendido debido a la aparición de efectos adversos y por fallas metodológicas lo cual hacen necesarios más estudios para confirmar los resultados previos.

Ketamina y depresión como un tratamiento de acción rápida cuando han fallado las demás líneas. Se ha propuesto un mecanismo que involucra la activación de la vía de la rapamicina y una génesis sináptica en la corteza prefrontal. (Peltoniemi et al., 2016), se han hecho estudios del uso de la ketamina en depresión con pacientes paliativos teniendo resultados favorables al 7 día de la administración IV en una sola dosis con efectos que permanecen hasta 28 días y como beneficios secundarios se observaron disminución del dolor, ansiedad y disconfort gastrointestinal. No hay consenso acerca de los efectos adversos y su relación con una sola dosis o dosis múltiples. (Goldman, Frankenthaler, & Klepacz, 2019). Se ha observado su efecto antidepresivo después de 2h de su administración con una intensidad máxima del efecto a las 24 hrs que dura aproximadamente 3 días y máximo 1 semana. (Pešic, Petrovic, & M Jukic, 2016), sin embargo, una vez más los estudios de su efecto antidepresivo son con muestras pequeñas y en estudios más grandes mientras más heterogéneos menos efecto antidepresivo se ha observado. El grupo que más se ha beneficiado son los pacientes con trastorno depresivo mayor con ideación suicida.

Se cree que el efecto antidepresivo esta mediado por el glutamato que inicia una cascada de eventos que permiten una sinaptogénesis en la corteza prefrontal, 1) bloqueo de los receptores NMDA 2) deshinibiendo las células piramidales lo que permite la liberación de glutamato 3)activación de receptores AMPA. Las dosis usadas con este propósito son (0.2- 0.5mg/kg) IV.(Abdallah et al., 2016) (Lur, Fariborzi, & Higley, 2019) El meta-análisis más reciente (Orhurhu et al) tiene como objetivo es evaluar los efectos analgésicos 1) cuantificando la magnitud del efecto y determinar la el rango de respuesta. 2) cuantificar el rango y tipos de efectos adversos. 3) identificando en que condiciones los pacientes tienen mayor posibilidad de responder. El tipo de estudio se limito a RCT que comparaban los efectos de la ketamina IV en infusión con placebo en el contexto de dolor crónico.

Solo se aceptaron ensayos donde tuvieran un seguimiento mayor de 48 horas después de cesar la administración del fármaco. Solo se aceptaron que los participantes fueran humanos mayores de 18 años que tuvieran dolor crónico y la intensidad del dolor fuera de moderada a severa. Se encontraron 696 estudios elegibles, de los cuales solo 7 cumplieron los criterios, haciendo un total de 211 pacientes, donde se encontró que la ketamina tiene una reducción pequeña en las escalas de dolor más de dos semanas después de la infusión. Comparada con el placebo las infusiones de ketamina resultaron con un riesgo relativo mayor en efectos psicotomiméticos y náusea.

Hay una limitante en los resultados puesto que solo se cuentan con estudios pequeños que tienen la calidad, lo cual limita determinar el paciente ideal y el régimen adecuado para el uso del fármaco y aún faltan estudios donde se vea el impacto de las infusiones en el contexto físico y psicológico y los efectos adversos a largo plazo.

Bibliografía

  1. Abdallah, C. G., Adams, T. G., Kelmendi, B., Esterlis, I., Sanacora, G., & Krystal, J. H. (2016). Ketamine’S Mechanism of Action: a Path To Rapid-Acting Antidepressants. Depression and Anxiety, 33(8), 689–697. https://doi.org/10.1002/da.22501
  2. Goldman, N., Frankenthaler, M., & Klepacz, L. (2019). The Efficacy of Ketamine in the Palliative Care Setting: A Comprehensive Review of the Literature. Journal of Palliative Medicine, XX(Xx). https://doi.org/10.1089/jpm.2018.0627
  3. Lur, G., Fariborzi, M., & Higley, M. J. (2019). Ketamine disrupts neuromodulatory control of glutamatergic synaptic transmission. PLoS ONE, 14(3), 1–13. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213721
  4. Orhurhu, V., Orhurhu, M. S., Bhatia, A., & Cohen, S. P. (2019). Ketamine Infusions for Chronic Pain. Anesthesia & Analgesia, XXX(Xxx), 1. https://doi.org/10.1213/ane.0000000000004185
  5. Peltoniemi, M. A., Hagelberg, N. M., Olkkola, K. T., & Saari, T. I. (2016). Ketamine: A Review of Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Anesthesia and Pain Therapy. Clinical Pharmacokinetics, 55(9), 1059–1077. https://doi.org/10.1007/s40262-016-0383-6
  6. Pešic, V., Petrovic, J., & M Jukic, M. (2016). Molecular Mechanism and Clinical Relevance of Ketamine as Rapid-Acting Antidepressant. Drug Development Research, 77(7), 414–422. https://doi.org/10.1002/ddr.21335

Resumen a cargo de Karla Eugenia Jarquín Solís (Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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