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Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán"
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Revisión Bibliográfica: Hiperalgesia Inducida por Opioides (HIO).

El dolor crónico afecta aproximadamente del 20-50% de la población mundial. Es un importante problema de salud pública que impacta claramente la calidad de vida del paciente. [1] En el tratamiento del dolor agudo y crónico, los opioides aún representan el estándar de oro. [1,2] Siguen siendo los analgésicos de elección en el tratamiento del dolor moderado a severo causado por cáncer. [3] Sin embargo, los tratamientos con opioides inducen varios efectos adversos secundarios, destacando: La tolerancia e hiperalgesia inducida por opioides (HIO).

La tolerancia corresponde a una disminución progresiva de la analgesia producida por una dosis dada de opioides en la administración crónica, resultando en la necesidad de aumentar la dosis con el fin de mantener el efecto analgésico inicial, esto puede variar dependiendo de la farmacocinética y factores farmacodinámicos. [1,2] La HIO se refiere al desarrollo de la hipersensibilidad a los estímulos dolorosos, por lo tanto, el tratamiento que se supone aliviará el dolor del paciente de manera opuesta, generará una sensación de dolor más exacerbada. [2]

Se caracteriza por dolor agravado en comparación con el dolor experimentado antes del uso de opioides, o con el desarrollo de novo de dolor en ausencia de patología. [4] Dosis terapéuticas de opioides producen analgesia a través de receptores opioides µ (MORs, codificado por el gen Oprm1) [3] En los seres humanos el sistema opioide endógeno contribuye a la sensibilidad del dolor, por lo que una pérdida de receptores µ causada por la exposición prolongada a analgésicos opioides también podría aumentar la sensibilidad al dolor que conduce a hiperalgesia inducida por opioides (HIO), aunque hay varias propuestas a nivel central y periférico. [1,4]

A nivel neuronal, varios mecanismos posibles para la HIO han sido estudiados incluyendo la sensibilización de neuronas aferentes primarias, alteración en neurotransmisores excitadores y adaptación del control del dolor en vías descendentes. [2] Los mecanismos en los receptores alfa-2 y el sistema endocannabinoide han sido estudiados, el más destacado de estos es el potencial papel a nivel glutamatérgico central, lo que sugiere que la exposición a opioides aumenta la actividad de N-metil-D-aspartato (NMDA). De hecho, varios estudios han reportado la regulación a la baja de los receptores de glutamato a nivel espinal después de exposición prolongada a los opioides, lo que resulta en una sensibilización. [4]

También las células neuroinflamatorias han sido identificadas con un papel importante en la HIO, éstas células Incluyen oligodendrocitos, astrocitos, microglia, macrófagos y células endoteliales. Otro mecanismo es mediante péptidos anti-opioides, varios neuropéptidos han demostrado actividad pro-nociceptiva que se opone a los anti-nociceptivos, existiendo un equilibrio homeostático, por lo que la administración exógena de opioides desencadena la liberación de estos péptidos que a su vez contrarrestan la acción analgésica llevando así al desarrollo hiperalgesia y tolerancia analgésica. Los péptidos más estudiados incluyen colecistoquinina (CCK), neuropéptido FF (NPFF) y orfanina FQ (OFQ) / nociceptina (NOP). [2] El desarrollo de la hiperalgesia inducida por opioides puede representar desafíos adicionales sustanciales en el tratamiento efectivo del dolor. [4]

Se utilizan diversas estrategias para reducir la HIO. Primero, se puede cambiar el tipo de opioide utilizado. Otra posibilidad es bloquear el sistema glutamatérgico; la ketamina, un antagonista clásico del glutamato, ha demostrado ser eficaz en la prevención el desarrollo de HIO, sin embargo su administración crónica también produce efectos adversos, el uso de medicamentos no opioides que incluyen pregabalina, propofol o inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX2) pueden ser eficaces para prevenir la HIO. [2]

Como se ha descrito varios factores han sido estudiados en la HIO, incluyendo el genético, las diferencias de género y el régimen opioide, por lo tanto la epigenética podría representar una nueva pista para crear tratamientos personalizados para limitar el desarrollo de efectos secundarios de opioides incluyendo la HIO. Los perfiles de metilación o acetilación del ADN son específicos en cada individuo, obteniendo un diagnóstico genético, ayudando a tratar a los pacientes individualmente. [4,5]

La tolerancia e HIO son términos conflictivos, ya que el desarrollo de la tolerancia analgésica conducirá a aumentar la dosis de opioides, que a su vez puede inducir a hiperalgesia. [2] Los opioides aumentan la sensibilidad al dolor a pesar de que su objetivo es lograr una analgesia efectiva, pero se debe tener en cuenta que en pacientes con sospecha de hiperalgesia en realidad puede reflejar tratamiento analgésico inadecuado. [4] Finalmente, la aparición de hiperalgesia puede retardar la evolución y recuperación del paciente, evitando un alta oportuna y también causando molestias no solo a través de puntuaciones de dolor más altas, sino también con requerimiento de mayor cantidad de analgésicos y efectos colaterales. [6]

Bibliografía

  1. Colvin, L., Bull, F., & Hales, T. (2019). Perioperative opioid analgesia—when is enough too much? A review of opioid-induced tolerance and hyperalgesia. The Lancet, 393(10180), 1558-1568. doi: 10.1016/s0140-6736(19)30430-1
  2. Roeckel, L., Le Coz, G., Gavériaux-Ruff, C., & Simonin, F. (2016). Opioid-induced hyperalgesia: Cellular and molecular mechanisms. Neuroscience. Elsevier. http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience.2016.06.029
  3. Sun, J., Chen, S., Chen, H., & Pan, H. (2019). µ-Opioid receptors in primary sensory neurons are essential for opioid analgesic effect on acute and inflammatory pain and opioid-induced hyperalgesia. The Journal Of Physiology, 597(6), 1661-1675. doi: 10.1113/jp277428
  4. Higgins, C., Smith, B., & Matthews, K. (2018). Evidence of opioid-induced hyperalgesia in clinical populations after chronic opioid exposure: a systematic review and meta-analysis. British Journal Of Anaesthesia. doi:10.1016/j.bja.2018.09.019
  5. Donaldson R, Sun Y, Liang DY, Zheng M, Sahbaie P, Dill DL, Peltz G, Buck KJ, Clark JD (2016) The multiple PDZ domain protein Mpdz/ MUPP1 regulates opioid tolerance and opioid-induced hyperalgesia. BMC Genomics 17:313.
  6. Santonocito, C., Noto, A., Crimi, C., & Sanfilippo, F. (2018). Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia: current perspectives on mechanisms and therapeutic strategies. Local And Regional Anesthesia, Volume 11, 15-23. doi: 10.2147/lra.s143618

Resumen a cargo de Jennyffer Vanessa Calvachi Jiménez (Rotante - Medicina del Dolor y Paliativa, INCMNSZ).


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